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DESCRIPCION La lamivudina (3TC) es un análogo de nucleósidos sintético usado como un agente antiviral en el tratamiento infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el virus de la hepatitis B (VHB. La lamivudina es similar en su estructura a otros análogos de nucleósidos tales como zidovudina, zalcitabina, didanosina. Aunque lamivudina es en un principio eficaz como monoterapia para la infección por VIH, se desarrolla la resistencia en 12 semanas. Por lo tanto, el uso óptimo de la lamivudina es como parte de un régimen de 3 fármacos. Las directrices actuales del CDC recomiendan que se prescriba la lamivudina en combinación con otro nucleósido inhibidor de la transcriptasa inversa (por ejemplo, ZDV, d4T) más un inhibidor de la proteasa o efavirenz para el tratamiento de la infección por VIH. Mecanismo de acción: La lamivudina es un potente inhibidor de la transcriptasa inversa. Se ha demostrado que inhibe tanto la transcriptasa inversa de tipo 1 y tipo 2 del VIH. La lamivudina también puede inhibir la replicación del virus de la hepatitis B, ya que esta replicación depende de la transcripción inversa de un ARN intermedio a un ADN con una hebra menos, que luego sirve como plantilla para la síntesis del ADN de una hebra más. La actividad in vitro de lamivudina se ha evaluado en un número de líneas celulares donde lamivudina mostró actividad anti-VIH en todas las células infectadas por virus. La fosforilación intracelular de la lamivudina produce el metabolito 5'-trifosfato (L-TP) in vitro. Este es el metabolito activo que inhibe la transcriptasa inversa y la síntesis de ADN viral. El 5-trifosfato de lamiduvina también inhibe la ADN-polimerasa celular. La terapia de combinación se dirige a diferentes puntos en el ciclo de vida del VIH, reduciendo la capacidad del VIH para mutar a cepas resistentes a los fármacos. En combinación con zidovudina, la lamivudina aumenta el recuento de células CD4 y reduce el RNA del VIH-1. El desarrollo de la resistencia es un problema al que se enfrenta el tratamiento de la infección por el VIH y el VHB. Se cree la lamivudina causa una única mutación en el codón 184 del gen de la transcriptasa inversa del VIH, produciendo resistencia. Esta mutación, sin embargo, a su vez inhibe la aparición de la mutación en el codón 215 asociado con la resistencia a la zidovudina. Aparte de los beneficios de la terapia de combinación en pacientes que comienzan un tratamiento con antirretrovirales, se ha observado que la lamivudina puede restaurar la sensibilidad a la zidovudina para pacientes ya portadores del virus VIH mediante la inversión de una mutación en el codón 215 existente. La reducción de la sensibilidad del VHB a lamivudina se asocia con una sustitución de metionina a valina o isoleucina en la posición 552 y de una leucina a de metionina en la posición 528 en la secuencia YMDD del dominio catalítico de la polimerasa del VHB. La incidencia de la resistencia del VHB a lamivudina puede ser de hasta un 14% después de 1 año de tratamiebto, ya sea con 25 o 100 mg diarios. Farmacocinética: Lamivudina se administra por vía oral. La absorción es rápida, con una biodisponibilidad absoluta media de 86% para la tableta y el 87% para la solución oral. La biodisponibilidad en los niños es alrededor del 66%. Los alimentos no tienen efecto significativo sobre la exposición sistémica a la lamivudina. AUC y Cmax aumenta en proporción a dosis oral en el rango de 0,25 a 10 mg / kg. La exposición total a la lamivudina es comparable entre los pacientes pediátricos que reciben una dosis oral 8 mg/ kg/día y los adultos que recibieron un 4 mg/kg/día. La lamivudina distribuye en los espacios extravasculares. La lamivudina cruza la barrera hematoencefálica en los niños, ocasionando concentraciones en el LCR del 5,6 al 30,9% de la concentración simultánea en una muestra de suero simultánea. Cuando se administra a mujeres embarazadas, las concentraciones de lamivudina en la sangre del cordón son similares a los observadas en la sangre materna en el parto. El volumen de distribución de la amivudina es independiente de la dosis y no se correlaciona con el peso corporal.La unión a las proteínas plasmáticas es < 36%. Intracelularmente, la lamivudina se fosforila a su metabolito activo 5'-trifosfato (L-TP), que tiene una vida media intracelular de 10.5 a 15.5 horas. El metabolismo hepático es una vía menor de eliminación de lamivudina; la mayor parte de una dosis oral de lamivudina (71%) se excreta sin cambios por la orina. No son necesarios austes de la dosis de lamivudina en pacientes con disfunción hepática, si bien no se ha establecido la seguridad y eficacia de este fármaco la enfermedad hepática descompensada. El único metabolito conocido de lamivudina en los seres humanos es el metabolito trans-sulfóxido, que representa menos del 5% de una dosis aparece en la orina. La semi-vida de eliminación después de una sola dosis de lamivudina oscila entre 5 y7 horas. El aclaramiento total de lamivudina disminuye a medida que disminuye el aclaramiento de creatinina. El ajuste de dosis es necesario en los pacientes con insuficiencia renal.
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INDICACIONES Y POSOLOGIA
Administración oral:
En los pacientes con insuficiencia renal, las dosis de lamivudina se deben ajustar como se indica en la siguiente tabla:
No se requieren dosis adicionales después una hemodiálisis o diálisis peritoneal de rutina.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Se han descrito
exacerbaciones agudas de hepatitis en pacientes co-infectados con el virus
de la hepatitis B y el virus de la inmunodeficiencia humana. La función
hepática debe ser monitorizada durante varios meses después
de la retirada de la lamivudina. La seguridad y eficacia de la lamivudina no se han establecido en pacientes con enfermedades hepáticas o en los trasplantes de órganos descompensados y en los pacientes doblemente infectados con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH ) y el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C, la hepatitis delta Los pacientes ancianos son más propensos a padecer disfunción renal y pueden requerir reducción de la dosis y un control especial. Si se toma la decisión de tratar los pacientes doblemente infectados con lamivudina, la dosis indicada para la terapia del VIH se debe utilizar como parte de un régimen de combinación adecuada. Debido a la rápida aparición de resistencia del VIH y la limitación de las opciones de tratamiento si la lamivudina se prescribe para tratar la hepatitis B crónica en un paciente que está además infectado por VIH, deben ofrecerse a todos los pacientes antes y durante el tratamiento de la hepatitis B todas las posibles opciones. La obesidad y la exposición prolongada a los nucleósidos pueden ser factores de riesgo de una acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis durante la terapia con lamivudina. Se han reportado muertes con el uso de agentes antirretrovirales solos o en combinación, incluyendo lamivudina. La mayoría de estos casos ocurrieron en mujeres. La lamivudina s debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedad hepática o con factores de riesgo conocidos para la enfermedad hepática. El tratamiento se debe interrumpir en cualquier paciente que desarrolle hallazgos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad pronunciada que puede incluir hepatomegalia y esteatosis, aún en ausencia de un notable incremento de las transaminasas. Tras la interrupción de lamivudina en pacientes con VHB y / o infección por VIH, algunos pacientes experimentaron evidencia clínica o de laboratorio de hepatitis recurrente, fatal en algunos casos. Esta reacción puede ser más grave en pacientes con enfermedad hepática descompensada. Por lo tanto, los pacientes deben ser monitorizados estrechamente durante varios meses después de interrumpir el tratamiento con lamivudina para la hepatitis B. Los pacientes con neuropatía periférica pueden experimentar exacerbaciones durante el tratamiento con lamivudina. Parece ser que hay un riesgo significativo de pancreatitis en pacientes pediátricos tratados con lamivudina. En los niños con antecedentes de pancreatitis o de otros factores de riesgo significativos para la pancreatitis, la lamivudina se debe utilizar con extrema precaución y sólo si no hay ninguna otra solución satisfactoria. El tratamiento con lamivudina debe interrumpirse inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio indicativos de pancreatitis. La seguridad y eficacia de lamivudina en el tratamiento de los niños con el VHB o en niños infectados por el VIH < 3 meses de edad no han sido establecidas. Lamivudina se excreta principalmente inalterada en la orina. Pacientes adultos con insuficiencia renal tienen reducido el aclaramiento de creatinina y un aumento de la semivida de la lamivudina. La lamivudina se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo fallo renal, y se deben llevar cabo reducciones adecuadas de las dosis. Los efectos del tratamiento con lamivudina en niños con insuficiencia renal no han sido evaluados.
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La lamivudina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios con la lamivudina mujeres embarazadas y no existen datos relativos a la incidencia de la transmisión viral. Deben ser utilizadas vacunas infantiles apropiadas para prevenir adquisición neonatal del VHB. Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH que reciben un tratamiento combinado para el VIH continúen su régimen. Sin embargo, no hay datos suficientes para apoyar o refutar el riesgo teratogénico de los fármacos antirretrovirales cuando se administran durante las primeras 10 a 12 semanas de gestación. Si la mujer decide interrumpir el tratamiento, todos los medicamentos deben ser detenidos y reintroducidos al mismo tiempo para evitar el desarrollo de resistencia. Para las mujeres que no reciben terapia antirretroviral en el momento de la detección del embarazo, la determinación del tratamiento antirretroviral debe basarse en los mismos parámetros que se utilizan para las personas que no están embarazadas, aunque los riesgos y beneficios de este tipo de tratamiento durante el embarazo deben ser considerados y discutido. Las mujeres que están en el primer trimestre del embarazo pueden considerar retrasar el inicio del tratamiento hasta las 10-12 semanas de gestación. Se debe recomendar el régimen de quimioprofilaxis con zidovudina en tres partes a todas las mujeres embarazadas infectadas por el VIH para reducir el riesgo de transmisión perinatal. Para las mujeres infectadas por el VIH que reciben terapia antirretroviral en las que el embarazo se reconoce después del primer trimestre, se debe continuar el tratamiento antirretroviral. En cualquier mujer embarazada infectada con VIH, si el tratamiento antirretroviral actual no contiene zidovudina, se recomienda la adición de este fármaco o la sustitución de zidovudina por otro antiretroviral después de 14 semanas de gestación. Los inhibidores de la transcriptasa reversa nucleósidicos inducen una disfunción mitocondrial. Se ha sugerido una asociación entre la disfunción mitocondrial en bebés y la exposición antirretroviral en el útero, pero no se ha sido probada. El desarrollo de la enfermedad mitocondrial grave o fatal en estos niños parece ser extremadamente rara. Los datos son limitados en relación con los posibles efectos tóxicos en los bebés cuyas madres han recibido terapia antirretroviral combinada. Se aconseja una vigilancia intensiva de los parámetros hematológicos y electrolitos durante las primeras semanas de vida en estos niños. No se sabe si la lamivudina se excreta en la leche humana. Los estudios en animales indican una mayor concentración de lamivudina en la leche en comparación con lamivudina en plasma. Las madres deben ser instruidos para interrumpir la lactancia si están recibiendo lamivudina. Como con todos los otros agentes antirretrovirales, se puede desarrollar resistencia a los antivirales cuando se utiliza la lamivudina ya sea sola o en combinación con otros agentes. No se recomienda la monoterapia con lamivudina. La resistencia cruzada entre los inhibidores de la transcriptasa inversa y los inhibidores de la proteasa es poco probable debido a los diferentes enzimas diana implicados.
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INTERACCIONES No se observaron diferencias significativas en el AUC o aclaramiento total de lamivudina o zidovudina cuando se administraron los dos medicamentos juntos en adultos infectados por el VIH. Sin embargo, la Cmax de la zidovudina se incrementó en un 39% ± 62% (media ± DE). No se ha informado de posibles interacciones medicamentosas entre la lamivudina y otros medicamentos comúnmente utilizados para el VIH o en pacientes infectadas de hepatitis B, como la atovacuona, pentamidina, dapsona, foscarnet, interferón, ganciclovir, aciclovir, valaciclovir, fluconazol y otros antirretrovirales. La administración concomitante una vez al día de sulfametoxazol: trimetoprim, SMX-TMP (160 mg de trimetoprim / sulfametoxazol 800 mg) y de 300 mg de lamivudina, aumentaró la exposición (AUC) a la lamivudina. Después de 5 días de terapia concomitante, se produjo un aumento del 44% en el AUC de lamivudina, una disminución de 29% en el aclaramiento oral de lamivudina, y una disminución del 30% en el aclaramiento renal lamivudina. La farmacocinética de sulfametoxazol:trimetoprim, SMX-TMP no se vió afectada. Aunque sólo se dispone de datos limitados, parece ser que el trimetoprim compite con lamivudina para el sistema de transporte catiónico orgánico en el riñón. Esta competencia lleva a la eliminación renal retardada de lamivudina. Un paciente tratado con indinavir, lamivudina, y estavudina, d4T, desarrollón una crisis hipertensiva en las 6 horas después de tomar fenilpropanolamina. El paciente se quejó de opresión en el pecho, dificultad para respirar, debilidad en su brazo izquierdo y pulsante dolor de cabeza. Su presión arterial, de 220/120, volvió a la normalidad dentro de 4 horas sin tratamiento. Aunque una relación casual no se ha establecido, la relación temporal es coherente con una interacción. Se debe tener precaución con esta combinación de agentes, debido a la gravedad de la posible reacción.
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REACCIONES ADVERSAS La lamivudina es bastante bien tolerada, a pesar de que algunos pacientes infectados por VIH se retiren del tratamiento debido a uno o más eventos adversos. Sin embargo, la implicación de la lamivudina como único responsable es cuestionable porque los pacientes infectados por el VIH en general, reciben varias medicaciones concomitantes. Algunos eventos adversos también pueden ser atribuibles a la progresión de la enfermedad. Los efectos adversos parecen ser menos graves en los pacientes tratados con lamivudina para la infección por VHB. En ensayos clínicos de lamivudina para el tratamiento de VHB, la incidencia de efectos secundarios fue similar entre los grupos con placebo y lamivudina. La cefalea es el efecto adverso más frecuente en pacientes tratados con la combinación de lamivudina más zidovudina. En los ensayos clínicos controlados la incidencia de esta combinación fue del 35% frente al 27% con zidovudina sola. Se reportaron malestar y fatiga s en el 27% de los pacientes tratados con lamivudina más zidovudina versus el 23% de los pacientes que recibieron monoterapia con zidovudina. Los efectos gastrointestinales son frecuentes en los pacientes tratados con la combinación de lamivudina y zidovudina. Sin embargo, en los ensayos clínicos controlados, hubo poca diferencia en la incidencia y gravedad de los efectos gastrointestinales adversos en el grupo de terapia con zidovudina combinadacon lamivudina frente al grupo con la zidovudina Las siguientes incidencias se han registrado en los pacientes que recibieron el trtatamiento combinado con lamivudina/zidovudina: náuseas/vómitos (33%/13%), diarrea (18%), anorexia (10%), dolor abdominal (9%), dolor abdominal (6% ), y dispepsia (5%). Se han reportado acidosis láctica y hepatomegalia severa con esteatosis, incluyendo casos fatales, con el uso de inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, incluyendo la lamivudina. Muchos de estos casos se han producido en las mujeres. Si un paciente desarrolla signos clínicos o de laboratorio que sugieran acidosis láctica o hepatotoxicidad mientras reciban lamivudina, el medicamento debe interrumpirse. Algunos pacientes experimentaron evidencia clínica o de laboratorio de hepatitis recurrente después de la interrupción de la lamivudina. Los pacientes que recibieron lamivudina para el tratamiento del VHB tuvieron menos recurrencias clínicamente notables de hepatitis post-tratamiento (es decir, ALT pico > 500 UI/ ml y/o elevación de la bilirrubina sérica) que los pacientes tratados con lamivudina tanto para el VHB y VIH. La recurrencia se observa generalmente en los 3 primeros meses después de la interrupción de la lamivudina y suele ser autolimitada, aunque se han reportado algunas muertes. La resistencia a los antivíricos debida a la aparición de mutantesYMDD-HBV se asocia con una susceptibilidad reducida a la lamivudina in vitro. La resistencia a la lamivudina puede ocurrir después approximatly de 1 año de tratamiento y puede estar asociada con unahepatitis clínica significativa que no estaba presente previamente en los portadores del VHB. Los pacientes tratados con lamivudina con YMDD-mutantes VHB muestran disminuciones en las respuestas de tratamiento que incluyen menores tasas de seroconversión, retorno más frecuente de ADN del VHB y aumentos de la ALT. La progresión de la infección por VHB, incluyendo la muerte, ha ocurrido en algunos pacientes con mutantes YMDD-HBV. Se han descrito eventos respiratorios con la combinación lamivudina / zidovudina incluyen tos (18%) y signos y síntomas nasales (20%) como la rinorrea y la congestión nasal. La neuropatía periférica se ha reportado en 12% de los pacientes tratados con lamivudina más zidovudina. No se sabe si la neuropatía está relacionada con la dosis, o si lamivudina exacerba la neuropatía inducida por zidovudina o si la neuropatía periférica es un efecto directo de lamivudina. Durante un tratamiento combinado zalcitabina/zidovudina se desarrolló una , parestesia leve después de interrumpir la zalcitabina. Durante de 3 semanas, se desarrollaron parestesias ardientes dolorosas aumentando en intensidad a medida que la terapia con lamivudina continuó. Tras la interrupción de la lamivudina, la condición del paciente mejoró. En un estudio abierto, se informó que en 97 pacientes pediátricos tratados con monoterapia con lamivudina, se observaron parestesias y neuropatías periféricas en 13 pacientes (13%) y dio lugar a la interrupción del tratamiento en tres pacientes. Otros efectos del sistema nervioso reportados con la combinación de lamivudina/zidovudina incluyen mareo (10%), el insomnio y otros trastornos del sueño (11%), y la depresión (9%). También han sido reportados artralgia (5%), mialgia (8%), y el dolor musculoesquelético (12%) han sido reportados con la terapia de combinación lamivudina / zidovudina. Se reportado alopecia ha sido reportado como areacción adversa a la lamivudina durante los informes posteriores a la comercialización. Un estudio, que investigó el uso de lamivudina en pacientes previamente intolerantes de otros agentes antirretrovirales, se encontró que 5 de 16 pacientes informaron voluntariamente la pérdida de cabello inusual. La caída del cabello puede estar asociada con la infección por el VIH. Los efectos adversos hematológicos reportados con la terapia con lamivudina/zidovudina incluyen neutropenia, anemia y trombocitopenia. La anemia también ha sido descrita, pero con menos frecuencia en los pacientes tratados con lamivudina. En los pacientes tratados con la combinación lamivudina / zidovudina se notificaron escalofríos o fiebre se informó en el 10% de los pacientes tratados trente al 12% de los pacientes tratados con monoterapia con zidovudina. En los ensayos en pacientes pediátricos con hepatitis B, los efectos secundarios más comunes asociados con el tratamiento con lamivudina incluyen malestar general, fatiga, fiebre, diarrea, dolor de cabeza, es infecciones respiratorias virales. Parece que hay un riesgo significativo de pancreatitis en pacientes pediátricos-VIH tratados con lamivudina. En un estudio abierto, no controlado, de 97 pacientes pediátricos con VIH inscritos, 14 pacientes (14%) desarrollaron pancreatitis mientras reciben monoterapia con lamivudina. En un segundo estudio de 47 pacientes pediátricos (de 3 meses a 18 años), siete pacientes (15%) desarrollaron pancreatitis. Los niños con antecedentes de pancreatitis o de otros factores de riesgo importantes son los más vulnerables. La pancreatitis no parece ser un problema para pacientes pediátricos tratados por hepatitis B o pacientes adultos. En un estudio con 366 pacientes > 12 años de edad, no hubo retiros debido a la pancreatitis y las enzimas hepáticas elevadas se registraron en igual porcentaje de los pacientes con VIH con el tratamiento combinado con lamivudina/zidovudina que en monoterapia con zidovudina. Se ha reportado hiperbilirrubinemia (bilirrubina > 2,5 veces el límite superior de la normalidad) en el 0,8% de los pacientes tratados con lamivudina más zidovudina en comparación con 0,4% de los pacientes tratados con monoterapia con zidovudina. Tras dicontinuation del tratamiento en pacientes tratados para la hepatitis B, los aumentos de la ALT fueron más comunes en pacientes que recibieron lamivudina que los que habían recibido placebo. Se han reportado erupciones en la piel en el 9% de los pacientes tratados con lamivudina y zidovudina, aunque la incidencia no difiere significativamente de aquellos pacientes que reciben zidovudina sola. Otros efectos adversos aparecifos ocasionalmente incluyen hiperglucemia, anafilaxia, astenia, debilidad muscular con elevación de la CPK, rabdomiolisis, maculopapular rash, prurito y urticaria. También se ha informado de acumulación de grasa corporal, incluyendo obesidad central, aumento de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo), emaciación periférica, la acumulación de grasa facial, lipomas, ginecomastia y otras características cushingoides Un síndrome de lipodistrofia, que consiste en la redistribución de la grasa en pacientes que reciben a largo plazo terapia antirretroviral altamente activa ha sido descritp. La lamivudina en combinación con estavudina o, en menor grado, con zidovudina se ha sido asociada con la lipodistrofia. El mecanismo por el que los análogos de nucleósidos pueden causar cambios en la grasa corporal no se conoce. Se ha sugerido que los análogos de nucleósidos pueden dañar las mitocondrias de los adipocitos.
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No se conoce ningún antídoto para la lamivudina. Se conoce el caso de un adulto que ingirió 6 gramos de lamiduvina sin que se observaran síntomas clínicos,y permaneciendo normales los análisis hematológicos. Se desconoce si la hemodiálisis continua puede beneficiar en algo en casos de sobredosis de lamivudina, ya que este fármaco sólo es eliminado en cantidades mínimas durante la diálisis de rutina o la diálisis peritoneal. En casos de sobredosis, se deben aplicar los procedimientos de soporte usuales.
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PRESENTACION Lamivudine, 3TC Epivir®, Epivir®-HBV™ comp 150 y 300 mg; solución oral 10 mg/mL
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 7 de septiembre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento
(en combinación con otros agentes antiretovíricos) de la
infección por el virus de la inmunodeficiencia humanas (HIV-1). 
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