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DESCRIPCION
El itraconazol
es un antifúngico triazólico sintético, químicamente
emparentado con el ketoconazol pero con menos efectos adversos. El
itraconazol es activo frente a los mismos hongos que el ketoconazol
y fluconazol, pero es más activo que estos frente a los Aspergillus.
En general, se utiliza por vía oral, pero también existe
una formulación parenteral que se utiliza en el tratamiento
de las dermatitis, onicomicosis y aspergilosis que no responden a
la amfotericina B.
Mecanismo
de acción: como otros imidazoles antifúngicos,
el itraconazol ejerce su efecto alterando la membrana celular del
hongo. El itraconazol inhibe la síntesis del ergosterol interaccionando
con la 14-a-desmetilasa, una enzima del
citocromo P450 que es necesaria para la conversión del lanosterol
a ergosterol. Al ser este un componente esencial de la membrana del
microorganismo, su déficit produce un aumento de la permeabilidad
de esta con la subsiguiente pérdida del contenido celular.
El mecanismo de acción del itraconazol es, por tanto, diferente
del de la amfotericina B que se fija al ergosterol una vez que ha
sido sintetizado.
El itraconazol
no afecta a las enzimas humanas implicadas en la síntesis del
colesterol.
Adicionalmente,
se han propuesto para los antifúngicos imidazólicos
o triazólicos efectos sobre la respiración endógena,
interacciones con los fosfolípidos de la membrana celular y
la inhibición de la formación de micelas.
Los
siguientes microorganismos son considerados susceptibles al itraconazol
in vitro: Aspergillus
flavus; Aspergillus fumigatus; Blastomyces dermatitidis; Candida albicans;
Candida krusei; Candida sp.; Coccidioides immitis; Cryptococcus neoformans;
Histoplasma capsulatum; Histoplasma duboisii; Paracoccidioides brasiliensis;
Sporothrix schenckii; Trichophyton rubrum; Trichophyton mentagrophytes;
Trichophyton sp.
Farmacocinética:
el itraconazol se administra por vía oral e intravenosa. Debido
a su poca solubilidad en medios acuosos el itraconazol parenteral
se prepara formando un complejo con ciclodextrinas, unos oligosacáridos
cíclicos que son polares en su superficie exterior y lipófilos
en su interior.
Después
de su administración oral de las cápsulas, la biodisponibilidad
del itraconazol es de un 40-55% si se administra con el estómago
vacío aumentando hasta el 90-100% cuando se ingiere con alimentos
o con un refresco de cola. Por el contrario, cuando el itraconazol
se administra en solución oral en ayunas, la biodisponibilidad
es del 72%, reduciéndose hasta el 55% cuando se ingiere con
alimentos. Por este motivo, las dosis de itraconazol en cápsulas
o en solución oral no son intercambiables: la solución
oral se debe administrar en ayunas mientras se recomienda que las
cápsulas sean ingeridas con los alimentos. Esto se debe a que
el itraconazol requiere para su absorción un medio ácido,
de manera que el fármaco es susceptible de interacciones por
parte de medicaciones que modifican el pH del tracto digestivo.
Por
su parte, las ciclodextrinas empleadas en la solución oral
sólo se absorben en < 1%
Después
de su absorción, el itraconazol se distribuye ampliamente pero
sólo en los tejidos lipófilos. Los medios acuosos del
organismo muestran unas concentraciones del fármaco prácticamente
inapreciables. El itraconazol se excreta en la leche materna. El itraconazol
se acumula en el estrato córnea aumentando sus concentraciones
cuando se administran dosis repetidas. Se pueden detectar dosis terapéuticas
de itraconazol en las uñas hasta 6-8 meses después de
un tratamiento terapéutico.
El itraconazol
se metaboliza extensamente en el hígado habiéndose detectado
hasta 30 metabolitos. El principal producto de metabolización
el hidroxiitraconazol muestra también actividad fungicida.
El metabolismo del itraconazol es saturable, lo que indica que con
los tratamientos repetidos puede producirse la acumulación
del fármaco nativo. Después de una dosis única,
la semi-vida de eliminación es de unas 21 horas, aumentando
hasta las 64 horas después de un tratamiento de 15 días.
Las concentraciones de equilibrio después de un tratamiento
repetido se alcanzan en 15 días cuando el fármaco se
administra por vía oral y en 3-4 días cuando se administra
parenteralmente.
Entre
el 3 y el 18% de las dosis se eliminan en las heces sin alterar, siendo
mínima la eliminación del fármaco nativo en la
orina. Por contra, hasta el 40% de una dosis se excreta en la orina
en forma de metabolitos inactivos. Las concentraciones plasmáticas
de itraconazol no son afectadas en la insuficiencia renal ligera o
moderada, si bien los pacientes con insuficiencia renal grave (CrCl
< 19 ml/min) muestran una reducción del aclaramiento
renal de la ciclodextrina empleada en la formulación intravenosa.
Por este motivo, no se recomienda la administración de la formulación
intravenosa en los pacientes con insuficiencia renal grave.
Se desconoce
como es afectada la farmacocinética del itraconazol en la insuficiencia
hepática.
Toxicidad:
el itraconazol no mostró evidencia carcinogénesis en
ratones tratados por vía oral durante 23 meses en dosis de
hasta 80 mg / kg/día (aproximadamente 10 veces la dosis máxima
recomendada en humano). En las ratas macho tratadas con 25 mg/kg/día
se observ un ligero aumento de la incidencia de sarcoma de tejidos
blandos. Estos sarcomas pueden haber sido una consecuencia de la hipercolesterolemia,
que es una respuesta de las ratas al fármaco, pero no de perros
o de humanos, a la administración de itraconazol crónica.
Las ratas hembra tratadas con 50 mg/kg/ día mostrarom una mayor
incidencia de carcinoma de células escamosas del pulmón
en comparación con el grupo no tratado. Aunque la aparición
del carcinoma de células escamosas en el pulmón es extremadamente
poco común en las ratas no tratadas, los casos en este estudio
no fueeon estadísticamente significativos.
El itraconazol
no produjo efectos mutagénicos en el ensayo de reparación
del ADN (síntesis no programada de ADN) en hepatocitos primarios
de rata, en las pruebas de Ames con Salmonella typhimurium (6 cepas)
y Escherichia coli, en los ensayos de mutación génica
de linfoma de ratón, en una mutación recesiva letal
ligado al sexo (Drosophila melanogaster), en las pruebas de aberraciones
cromosómicas en linfocitos humanos, en el ensayo de transformación
celular con fibroblastos de embrión de ratón C3H/10T1/2
CI8 y en las pruebas de micronúcleos en ratones y ratas.
El itraconazol
no afectó la fertilidad de ratas macho o hembra tratadas por
vía oral con dosis de hasta 40 mg/kg/día, a pesar de
toxicidad parental presente en este nivel de dosificación.
Los signos más graves de toxicidad, incluida la muerte, se
presentaron en el siguiente nivel de dosis, 160 mg/kg/día.
INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Tratamiento de la aspergilosis en pacientes intolerantes o
refractarios a la amfotericina B:
Administración
intravenosa:
-
Adultos: 200 mg dos veces al día durante 2 días seguidos
de 200 mg una vez al día. Se desconoce la seguridad y eficacia
del itraconazol administrado parenteralmente durante más
de 14 días.
Administración
oral:
- Adultos:
200 a 400 mg una vez al día. En el caso de infecciones potencialmente
fatales, el fabricante recomienda unas dosis iniciales de 200 mg
tres veces al día durante los primeros 3 días. El
tratamiento se debe prolongar durante un mínimo de 3 meses
o hasta las pruebas de laboratorio demuestren que la infección
ha sido erradicada. Un tratamiento inadecuado puede ocasionar recurrencias
- Niños
de 3 a 16 años: aunque no se han establecido la seguridad
y eficacia de este fármaco se han utilizado ocasionalmente
dosis de 100 mg una vez al día en el tratamiento de infecciones
sistémicas por hongos
Tratamiento
de la blastomicosis pulmonar o extrapulmonar:
Administración
intravenosa
- Adultos:
200 mg dos veces al día durante 2 días (4 dosis) seguidas
de 200 mg una vez al día. Se desconocen la seguridad y eficacia
del itraconazol administrado más de 14 días por esta
vía
Administración
oral:
- Adultos:
200-400 mg en una sola dosis. En el caso de administrar dosis más
elevadas, estas se deben dividir. En el caso de situaciones potencialmente
fatales, el fabricante recomienda una dosis iniciales de 200 mg
tres veces al día durante los primeros 3 días.
- Adolescentes
y niños de 3 a 16 años: aunque no se han establecido
la seguridad y eficacia del itraconazol en estos pacientes, se han
utilizado dosis de 100 mg/día en una dosis única
Tratamiento
de la coccidiomicosis diseminada:
Administración
oral
-
Adultos: se ha recomendado la administración de 200 mg dos
veces al día
Tratamiento
de meningitis criptocócica en pacientes con SIDA
Administración
oral:
- Adultos:
se han utilizado dosis de 600 mg/día de itraconazol durante
3 días, seguidas de 200 mg dos veces al día durante
8 semanas
Tratamiento
de la histoplasmosis pulmonar sintomática aguda
Administración
intravenosa
- Adultos:
200 mg dos veces al día durante 2 días, seguidos de
200 mg 2 veces al día. Se desconoce la seguridad de tratamientos
de una duración superior a los 14 días
Administración
oral:
- Adultos:
200—400 mg una vez al día durante 3 a 6 semanas. En el caso
de infecciones potencialmente fatales, se recomienda una dosis inicial
de 200 mg tres veces al día durante los primeros 3 días.
Las dosis sucesivas de 200 a 400 mg/día pueden aumentarse
en incrementos de 100 mg/día en el caso de que no observase
remisión o evidencia de mejoría hasta un máximo
de 400 mg/día. Las dosis diarias de más 200 mg se
deben administrar de forma fraccionada
Tratamiento de la histoplasmosis pulmonar crónica
Administración
intravenosa
- Adultos:
200 mg dos veces al día durante 2 días( 4 dosis) seguidas
de 200 mg una vez al día. La seguridad y eficacia del itraconazol
intravenoso durante más de 14 días no son conocidas
Administración
oral:
- Adultos:
200-400 mg al día durante 6 a 12 meses
Tratamiento de la histoplasmosis diseminada en pacientes con SIDA
Administración
intravenosa
-
Adultos: 200 mg dos veces al día durante 2 días( 4
dosis) seguidas de 200 mg una vez al día. La seguridad y
eficacia del itraconazol intravenoso durante más de 14 días
no son conocidas
Administración
oral:
- Adultos:
el itraconazol en dosis de 300 mg dos veces al día durante
3 días, seguidos de 200 mg dos veces al día durante
12 semanas fue efectivo en la histoplasmosis diseminada en pacientes
con SIDA, con un porcentaje del 85% de respuestas favorables
Tratamiento
de la histoplasmosis crónica progresiva:
Administración
oral:
- Adultos:
200—400 mg/día durante 6—12 meses
- Niños:
en une pequeña serie se administraron dosis medias de 7.2
mg/kg/día durante 3—12 meses, variando las dosis individuales
según la respuesta y las reacciones adversas. 6 de los 7
niños mostraron cultivos negativos a los 3 meses de tratamiento,
sin que se produjeran posteriormente recaídas
Tratamiento
de la onicomicosis debida a dermatofitos:
Administración
oral
- Adultos:
200 mg dos veces al día seguidos de un período de
descanso de 3 semanas sin medicación y luego una semana adicional
con 200 mg dos veces al día. En el caso de estar afectadas
las uñas de las manos y de los pies, se recomiendan dosis
de 200 mg una vez al día durante 12 semanas
- Adolescentes
y niños: se han utilizado dosis de 5 mg/kg/día en
una dosis única al día durante una semana, seguida
de 3 semanas de descanso durante un total de 3 a 5 meses en pacientes
de 3 a 14 años de edad con una erradicación de la
enfermedad en casi la totalidad de los casos (16 de 17)
Tratamiento
de la esporotricosis cutánea o sistémica:
Administración
oral:
- Adultos:
se han utilizado con éxito dosis de 100 a 600 mg/día
durante 3 a 18 meses. Sin embargo, otros estudios sugieren que son
necesarios un mínimo de 200 mg/día para erradicar
la infección
Tratamiento
de otras micosis superficiales o sistémicas (queratitis
fúngica, sebopsoriasis, tinea capitis, tinea corporis, tinea
cruris, tinea manuum, tinea pedis):
Administración
oral
- Adultos:
100—400 mg por día en forma de dosis únicas o repetidas.
La duración del tratamiento depende de la respuesta individual
de los pacientes. Para la tinea pedis, la dosis recomendada es de
200 mg dos veces al día durante 7 días.
- Niños:
la administración de 100 mg/día durante 4 semanas
en combinación con un champú conteniendo sulfuro de
selenio originó la erradicación de la infección
producida por el Trichophyton tonsurans en el 40% de los casos.
Otra modalidad de tratamiento ha sido la administración de
5 mg/kg por vía oral durante una semana, seguida de 2 semanas
de descanso. La mayor parte de los pacientes (9 de 10) necesitaron
2 o 3 ciclos para la curación clínica y micológica
Tratamiento de la candidiasis esofágica u orofaríngea
(solo el itraconazol formulado en solución)
Administración
oral:
- Adultos:
100 mg una vez al día durante un mínimo de 3 semanas,
aunque se han utilizado dosis de hasta 200 mg dependiendo de la
respuesta del paciente. El tratamiento se debe prolongas 2 semanas
después de la resolución de los síntomas
Profilaxis
de infecciones recurrentes de candidiasis en pacientes infectados
por HIV
Administración
oral
-
Adultos y adolescentes: se ha recomendado el itraconazol en dosis
de 200 mg una vez al día como alternativa al fluconazol.
La prevención rutinaria de la candidiasis en estos pacientes
no es recomendable debido al potencial desarrollo de resistencias
Profilaxis de coccidiomicosis o criptococcosis en pacientes
infectados con el HIV
Administración
oral
- Adultos
y adolescentes: el CDC recomienda el itraconazol en dosis de 200
mg dos veces al día como alternativa al fluconazol
- Niños
y lactantes: el CDC recomienda 2-5 mg/kg de itraconazol por vía
oral cada 12-24 horas
Profilaxis
de la histoplasmosis primaria en pacientes infectados con el HIV:
Administración
oral
-
Adultos y adolescentes: el CDC recomienda una dosis de 200 mg una
vez al día
- Niños:
el CDC recomienda una dosis de 2—5 mg/kg por vía oral cada
12—24 horas en los pacientes gravemente inmunosuprimidos. Para la
profilaxis secundaria, el CDC recomienda 2 a 5 mg/kg cada 12-48
horas
CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
 El
itraconazol no se debe administrar para el tratamiento de la onicomicosis
en pacientes con evidencia de disfunción ventricular como una
insuficiencia cardiaca congestiva o historia de insuficiencia cardiaca.
Si durante el tratamiento aparecen signos o síntomas de insuficiencia
cardíaca, el itraconazo debe ser retirado. La administración
intravenosa de itraconazol a perros y a voluntarios sanos originó
efectos inotrópicos negativos.
El itraconazol
se debe utilizar con precaución en pacientes con enfermedades
hepáticas. Se han comunicado reacciones adversas hepáticas,
por lo que se recomienda monitoriza la función de este órgano
durante un tratamiento con itraconazol, en particular en los pacientes
con una enfermedad hepática previa. Por este motivo, la administración
concomitante de itraconazol con terfenadina, astemizol, cisaprida,
triazolam y midazolam está contraindicada.
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