DESCRIPCION

El gefitinib es una anilinoquinazolina con propiedades antitumorales con propiedades inhibidoras de tirosina kinasa.

Mecanismo de acción: el mecanismo de la acción antitumoral del gefitinib no ha sido totalmente esclarecido. El gefitinib inhibe la fosforilización intracelular de numerosas tirosina kinasas asociadas a los receptores transmembrana, incluyendo aquellos que se encuentran asociados al factor de crecimiento epidérmico (EGFR). Los receptores al EGF se expresan en la superficie de muchas células normales y cancerosas, aunque no se han realizado estudios para demostrar una correlación entre la expresión de estos receptores y la respuesta clínica al gefitinib.

Farmacocinética: el gefitinib se absorbe lentamente después de una administración oral con una biodisponibilidad media del 60%. Se elimina por metabolización (sobre todo por el sistema CYP 3A4) y eliminación en las heces. La semi-vida terminal de eliminación es de unas 48 horas. La administración diaria de gefitinib a los pacientes con cáncer ocasiona una acumulación del fármaco en comparación con una dosis única, alcanzándose una situación de equilibrio en unos 10 días.

La biodisponibilidad del gefitinib no es afectada significativamente por los alimentos.

El gefitinib se distribuye ampliamente por el organismo, con un volumen de distribución de unis 1400 L después de su administración intravenosa. El fármaco se une extensamente a las proteínas plasmáticas humanas y esta unión es independiente de las concentraciones plasmática. El gefitinib se metaboliza extensamente en el hígado, habiéndose identificado tres puntos de biotransformación que ocasionan 5 metabolitos. Sólo el O-desmetil-gefitinib tiene un efecto antitumoral, aunque menor que el producto de partida.

La eliminación del gefitinib es sobre todo hepática, con una semi-vida de eliminación de unas 48 horas después de la administración i.v. El producto se elimina sobre todo por las heces (86%)

No se conocen las influencias de la edad, género, etnia, peso corporal o aclaramiento de creatina sobre los parámetros farmacocinéticos del gefitinib. Tampoco se conoce su farmacocinética en pacientes pediátricos

En los pacientes con disfunción hepática no se han observado cambios en la farmacocinética en comparación con los sujetos normales

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del cáncer pulmonar no de células pequeñas cuandO los tratamientos con derivados de platino y docetaxel han fracasado.

Administración oral:

• Adultos: la dosis recomendada es de 250 mg en una dosis diaria. Dosis más elevadas no ocasionan una respuesta mejor y aumentan la toxicidad.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El gefitinib está contraindicado en pacientes que hayan mostrado hipersenbilidad a este fármaco

Toxicidad pulmonar: se han observado casos de enfermedad intersticial pulmonar en pacientes tratados con gefitinib, siendo la incidencia total de un 1% aproximadamente. Un tercio de los casos fueron fatales. Las comunicaciones han descrito este efecto adverso como neumonía intersticial, neumonitis y alveolitis. Se caracteriza por una aparición súbita de disnea, algunas veces asociada a tos o a una fiebre ligera, que se agrava en un plazo corto y que requiere hospitalización. La enfermedad intersticial pulmonar se presentó en pacientes sometidos previamente a radioterapia (31%) y quimioteraìa (57%), pero también en pacientes sin tratamiento previo (12%)

Los pacientes con fibrosis pulmonar idiopatica concurrente empeoran de su condición al ser tratados con gefitinib, aumentando su mortalidad. En el caso de la aparición de síntomas pulmonares (disnea, fibre, tos) se debe discontinuar inmediatamente el tratamiento con gefitinib e investigar las razones de estos síntomas. Si se confirma la enfermedad intersticial pulmonar, se debe abandonar por completo el tratamiento con gefitinib

El gefitinib está contraindicado durante el embarazo ya que puede producir daños fetales irreversibles. El fármaco atraviesa la barrera placentaria y, en los animales de experimentación ,ha demostrado reducir el número de fetos vivos y su desarrollo neonatal. No existen estudios en el ser humano por lo que si se decide utilizar el gefitinib durante el embarazo, la paciente deberá ser advertida del daño potencial que puede producir sobre el feto.

Toxicidad hepática: se han observado aumentos asintomáticos de las transaminasas en los pacientes tratados con gefitinib. Se recomienda la monotorización de estas enzimas en los pacientes tratados con este fármaco.

INTERACCIONES

La administración concomitante de gefitinib e itraconazol (un inhibidor del sistema CYP3A4) aumenta la biodisponibilidad del gefitinib en un 88%. Los fármacos que son inductores de la actiivdad CYP3A4 (como la rifampicina o la fenitoína) aumentan el metabolismo del gefitinib y reducen los niveles plasmáticos. En estos casos, se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis de gefitinib a 500 mg diarios siempre que no se produzan reacciones adversas

Por el contrario, la coadministración de gefitinib con ranitidina y bicarbonato (con objeto de mantener el pH gástrico por encima de 5, disminuye el área bajo la curva del gefitinib en un 44%

Se han comunicado elevaciones del INR y episodios de hemorragias en pacientes tratados con warfarina y gefitinib. Se recomienda monitorizas los tiempos de protrombina y el IRN en los pacientes anticoagulados que reciban al mismo tiempo el gefitinib.

REACCIONES ADVERSAS

En general, el gefitinib es muy bien tolerado y tan solo el 2% de todos los pacientes tratados han tenido que discontinuar el tratamiento. Los efectos secundarios más frecuentes son: diarrea, rash, acne, piel seca, naúsea, vómitos, prurito, anorexia, astenia y pérdida de peso

Se han comunicado episodios de dolor en los ojos y erosiones o úlceras corneales en algunos pacientes tratados con gefitinib, algunas veces asociados a un crecimiento aberrante de las pestañas. También se han comunicados casos ratos de pancreatitis, hemorragia o isquemia oculares, epidermolisis epidérmica tóxica, eritema multiforme y reacciones alérgicas

En los pacientes en los que se manifiesten diarrea incontrolable o manifestaciones oculares de toxicidad, la interrupción del tratamiento duramte dos semanas puede aliviar estos síntomas.

PRESENTACION

El gefitinib no se comercializa en España

En el Reino Unido y en los EE.UU, se comercializa con el nombre de IRESSA (comprimidos de 250 mg) ASTRA-ZENECA.

REFERENCIAS

• Gelibter A, Ceribelli A, Milella M, Mottolese M, Vocaturo A, Cognetti F. Clinically meaningful response to the EGFR tyrosine kinase inhibitor gefitinib ('Iressa', ZD1839) in non small cell lung cancer. J Exp Clin Cancer Res 2003 Sep 22:3 481-5
• Johnson DH. Gefitinib (Iressa) trials in non-small cell lung cancer.Lung Cancer 2003 Aug 41 Suppl 1: S23-8
• Manegold C. Gefitinib (Iressa, ZD 1839) for non-small cell lung cancer (NSCLC): recents results and further strategies. Adv Exp Med Biol 2003 532: 247-52
• Cappuzzo F, Gregorc V, Rossi E, Cancellieri A, Magrini E, Paties CT, Ceresoli G, Lombardo L, Bartolini S, Calandri C, de Rosa M, Villa E, Crino. Gefitinib in pretreated non-small-cell lung cancer (NSCLC): analysis of efficacy and correlation with HER2 and epidermal growth factor receptor expression in locally advanced or metastatic NSCLC. J Clin Oncol 2003 Jul 15 21:14 2658-63
• Muhsin M, Graham J, Kirkpatrick P. Gefitinib. Nat Rev Drug Discov 2003 Jul 2:7 515-6
• Mitsui H, Nakajima J, Maruyama T, Hanajiri K, Omata M. Clinical efficacy and toxiciy of gefitinib in patients with lung cancer. Lancet 2003 Jun 7 361:9373 1993
• Teramoto S, Yamamoto H, Ouchi Y. Clinical efficacy and toxicity of gefitinib in patients with lung cancer. Lancet 2003 Jun 7 361:9373 1992-3
• Culy CR, Faulds D. Gefitinib. Drugs 2002 62:15 2237-48; discussion 2249-50