DESCRIPCION

El febuxostat es un derivado 2-ariltiazol no purínico que ejerce su efecto terapéutico disminuyendo la concentración de ácido úrico en suero mediante la inhibición selectiva de la xantino-oxidasa. Está indicado en el tratamiento de la hiperuricemia, cuando ya se han producido depósitos de ácido úrico.

Mecanismo de acción: El febuxostat en un inhibidor no purínico potente y selectivo de la xantino-oxidasa con un valor de inhibición Ki "in vitro" vitro inferior a un nanomol, ejerciendo una inhibición potente sobre las formas oxidada y reducida de la xantino-oxidasa. A concentraciones terapéuticas, el febuxostat no inhibe otras enzimas que intervienen en el metabolismo de las purinas o las pirimidinas, en particular la guanina desaminasa, la hipoxantina guanina fosforribosiltransferasa, la orotato fosforribosiltransferasa, la orotidina monofosfato descarboxilasa o la purino nucleósido fosforilasa. Al inhibir la xantino-oxidasa impide la formación de ácido úrico.

Farmacocinética: después de una dosis oral entre 10 y 120 mg, las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) y el área bajo la curva de concentración en plasma a lo largo del tiempo (AUC) de febuxostat aumentan de forma proporcional a la dosis. Con dosis comprendidas entre 120 mg y 300 mg, se observa un aumento mayor de la AUC de febuxostat, si bien no se aprecia acumulación cuando se administran dosis de 10 mg a 240 mg a intervalos de 24 horas. El febuxostat tiene una semivida media aparente de eliminación terminal (t1/2) de 5 a 8 horas aproximadamente. El febuxostat se absorbe rápidamente (tmáx de 1,0-1,5 h) y casi completamente ( > 84 %). Después de una o de varias dosis orales de 80 y 120 mg una vez al día, la Cmáx es de aproximadamente 2,8-3,2 ?g/ml y de 5,0-5,3 ?g/ml, respectivamente. La administración del febuxostat con una comida rica en grasa produce una disminución del 38-49 % de la Cmáx y del 16-18% de la AUC, si bien estas variaciones no van acompañadas de cambios significativos sobre la respuesta clínica.

El volumen aparente de distribución en el estado de equilibrio ("steady state") del febuxostat oscila entre 29 y 75 litros después de dosis orales de 10 a 300 mg. La unión de febuxostat con las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 99,2 % (principalmente con la albúmina), y se mantiene constante en todo el intervalo de concentraciones que se alcanzan con dosis de 80 y 120 mg. La unión de los metabolitos activos con las proteínas plasmáticas oscila entre el 82 % y el 91 %, aproximadamente.

El febuxostat se metaboliza ampliamente por conjugación y por oxidación por la vía del citocromo P450 (CYP). Se han identificado cuatro metabolitos hidroxilo con actividad farmacológica, de los que tres se encuentran en el plasma humano. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos han demostrado que los metabolitos oxidados se forman primordialmente por la vía de los sistemas CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 o CYP2C9, y que el glucurónido de febuxostat se forma sobre todo por medio de las UGT 1A1, 1A8, y 1A9.

El febuxostat se elimina por las rutas hepática y renal. Después de una dosis oral de 80 mg de febuxostat marcado con ¹⁴C, alrededor del 49 % de la dosis se recuperó en la orina en forma de febuxostat inalterado (3 %), del acil glucurónido del principio activo (30 %), de sus metabolitos oxidados y sus conjugados conocidos (13 %) y de otros metabolitos desconocidos (3 %). Alrededor del 45 % de la dosis se recuperó en las heces en forma de febuxostat inalterado (12 %), del acil glucurónido del principio activo (1 %), de sus metabolitos oxidados y sus conjugados conocidos (25 %) y de otros metabolitos desconocidos (7 %).

Después de varias dosis de 80 mg de febuxostat a pacientes con insuficiencia renal leve, moderada O grave, no se observaron cambios en Cmáx con respecto a los sujetos con función renal normal. Si embargo las AUCs medias aumentaron en un 80% en los pacientes con disfunción renal grave. Sin embargo, no es necesario ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Después de varias dosis de 80 mg de febuxostat a pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh), los valores de Cmáx y AUC de febuxostat y sus metabolitos no cambian significativamente respecto a los obtenidos en sujetos con función hepática normal.

La farmacocinética del febuxostat no se modifica significativamente por razones de edad, sexo o etnia.

Toxicidad: en los estudios de carcinogénesis en ratas se ha observado un aumento estadísticamente significativo de los tumores de vejiga (papiloma y carcinoma de células transicionales) sólo en asociación con cálculos de xantina en el grupo de dosis elevadas, con una exposición unas 11 veces superior a la humana. No se ha observado aumento significativo de ningún otro tipo de tumor ni en ratas ni en ratones machos o hembras. Este hallazgo se considera una consecuencia de un metabolismo de la purina y de la composición de la orina específicos de la especie, y carecen de relevancia en el uso clínico.

En la batería estándar de pruebas de mutagénesis "in vitro" o "in vivo" no se reveló ningún efecto clastogénico de importancia biológica.

Se ha observado que dosis orales de febuxostat de hasta 48 mg/kg/día no provocan ningún efecto sobre la fertilidad ni sobre la función reproductora de ratas machos y hembras. No hay indicios de la alteración de la fertilidad, efectos teratógenos o lesiones en el feto provocados por febuxostat. Con una exposición unas 4,3 veces superior a la humana se observó una toxicidad materna elevada acompañada de reducción del índice de destete y reducción del desarrollo de la progenie en ratas. Los estudios teratológicos realizados en ratas gestantes con una exposición unas 4,3 veces superior a la humana, y en conejas con dosis superiores a 13 veces la human no han ocasionado ningún efecto negativo sobre los fetos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la hiperuricemia crónica con artritis gotosa y presencia de tofos:

Administración oral:

• Adultos: dosis oral recomendada de febuxostat es de 80 mg una vez al día, con independencia de la
  comida. Si el ácido úrico en suero es >6 mg/dl (357 ?mol/l) después de 2-4 semanas, estas dosis se pueden aumentar a 120 mg, una vez al día

Se recomienda una profilaxis de las crisis gotosas de 6 meses como mínimo.

Insuficiencia renal: no es necesario un reajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se han evaluado completamente la eficacia y la seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)

Insuficiencia hepática: la dosis recomendada en pacientes con insuficiencia hepática leve es de 80 mg. La información disponible en pacientes con insuficiencia hepática moderada es limitada.

No se ha estudiado la eficacia y la seguridad de febuxostat en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child Pugh)

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El febuxostat está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de la formulación. También está contraindicado en pacientes tratados con azatioprina, mercaptopurina, o teofilina.

En casos de crisis agudas de gota, no debe iniciarse el tratamiento hasta que la crisis se haya resuelto. Como ocurre con otros fármacos hipourémicos, pueden producirse crisis gotosas al comienzo del tratamiento, debido a la reducción de las concentraciones de ácido úrico en el plasma, lo que provoca las movilizaciones de uratos desde sus depósitos tisulares Se recomienda antes de iniciar un tratamiento con febuxostat llevar a cabo una profilaxis de las exacerbaciones de la gota con AINES o colchicina. Si durante el tratamiento con febuxostat se desencadena una crisis gotosa, no debe interrumpirse el tratamiento sino que la crisis se debe tratar del modo más adecuado para el paciente. El tratamiento continuo con febuxostat reduce el número e intensidad de las crisis gotosas.

En los pacientes en los que la producción de uratos esté muy aumentada como consecuencia de un tratamiento quimioterápico que ocasione una lisis tumoral o en pacientes con el síndrome de Lesch-Nyhan, podrían producirse depósitos en las vías urinarias. La alcalinización de la orina y la ingesta de agua en grandes cantidades pueden minimizar estos efectos.

Se han observado anomalías leves en las pruebas de la función hepática en los pacientes tratados con febuxostat. Se recomienda hacer pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento con febuxostat, y repetirlas periódicamente a partir de entonces.

Se han observado valores elevados de hormona estimulante del tiroides (TSH) (> 5,5 ?IU/ml) en pacientes sometidos a tratamiento prolongado con febuxostat. Se recomienda administrar este fármaco con precaución a los pacientes con alteración de la función tiroidea.

Se ha observado un aumento de accidentes cardiovasculares tromboembólicos (infartos, ictus, etc) los pacientes tratados con febuxostat en comparación con el alopurinol (0.74% por paciente-año y 0.60 por paciente-año, respectivamente. Se recomienda monitorizar los signos y síntomas de infarto o ictus durante el tratamiento con febuxostat.

El febuxostat se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Aunque los datos sobre un número muy limitado de embarazos de riesgo no muestran reacciones adversas de febuxostat sobre el embarazo y la salud del feto o del recién nacido, no se han realizado estudios adecuados bien controlados. El febuxostat no debe usarse durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre superen ampliamente los riesgos para el feto.

Se desconoce si febuxostat se excreta con la leche materna humana. Estudios con animales han
demostrado la excreción de este principio activo con la leche materna y la alteración del desarrollo de las crías amamantadas. Por consiguiente el febuxostat no debe utilizarse durante el periodo de lactancia.

INTERACCIONES

Aunque no se han realizado estudios específicos de interacciones con febuxostat, se sabe que la inhibición de la xantino-oxidasa provoca un aumento de las concentraciones de mercaptopurina o azatioprina, Por tanto y, debido a la toxicidad de estos fármacos, su uso concomitante está contraindicado. De igual forma, la inhibición de la xantino-oxidasa puede incrementar los niveles plasmáticos de teofilina. En el caso de ser necesaria la administración de teofilina en pacientes tratados con febuxostat, se recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos del broncodilatador.

El febuxostat se metaboliza por glucuronación a través de la enzima uridina difosfato glucuroniltransferasa. Por tanto, los fármacos inhibidores de esta enzima pueden afectar al metabolismo del febuxostat. Así, el uso de naproxen, 250 mg 2 veces al día se ha asociado con un aumento de la exposición al febuxostat (Cmáx 28 %, AUC 41 % y t1/2 26 %). Sin embargo, en los ensayos clínicos, el uso de naproxen u otros AINEs/inhibidores de la COX-2 no se ha relacionado con ningún aumento clínicamente significativo de las reacciones adversas. Por el contrario, los inductores de la glucuronación podrían incrementar el metabolismo del febuxostat y reducir su eficacia.

El febuxostat se puede administrar concomitantemente con la colchicina o la indometacina sin necesidad de reajustar las dosis se ninguno de los fármacos. Tampoco es necesario el reajuste de las dosis de hidroclorotiazida o de warfarina aunque en este último caso es conveniente controlar la actividad anticoagulante en pacientes tratados con esta u otros compuestos similares.

El febuxostat es un inhibidor débil de la CYP2D6 y aunque se ha comprobado que la administración de 120 mg de febuxostat aumenta la AUC de la desimipramina en un 22%, esta variación no muestra efectos clínicamente significativos.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas observados en más de 1000 pacientes tratados con 80 o 120 mg de febuxostat al día durante 28 semanas a un año fueron en su mayor parte de carácter ligero a moderado. Las reacciones adversas más frecuentes fueron anomalías de la función hepática, diarrea, cefalea, náuseas y exantema. Se observó una mayor incidencia de eventos cardiovasculares en comparación con el alopurinol, si bien la diferencia no fue estadísticamente significativa.

Seguidamente se muestran las reacciones adversas, clasificadas por sistemas y frecuencia:

• Alteraciones analíticas: Poco frecuentes: aumento de la amilasa en sangre, reducción del recuento de
  plaquetas, aumento de la creatinina en sangre, disminución de la hemoglobina, aumento de la uremia, aumento de la HDL, aumento de los triglicéridos; Anomalías en las pruebas de la función hepática
• Sistema cardiovascular: Raras: palpitaciones; Poco frecuentes: hipertensión, rubor, sofocos
• Sistema nervioso: Frecuentes: cefalea; Poco frecuentes: mareos, parestesia, somnolencia, alteración del gusto.
• Sistema digestivo: Frecuentes; diarrea, náuseas; Poco frecuentes: dolor abdominal, reflujo gastroesofágico, vómitos, sequedad de boca, dispepsia, estreñimiento, deposiciones frecuentes, flatulencia, malestar gastrointestinal
• Sistema renal y urinario: Poco frecuentes: nefrolitiasis, hematuria, poliquiuria; Raras: insuficiencia renal
• Piel y tejido subcutáneo: Frecuentes: exantema; Poco frecuentes: dermatitis, urticaria, prurito
• Sistema musculoesquelético y de los tejidos conjuntivos: Poco frecuentes: artralgia, artritis, mialgia, calambres musculares, dolor musculoesquelético
• Metabolismo y de la nutrición: Poco frecuentes: aumento de peso, aumento del apetito
• Trastornos generales : Poco frecuentes: fatiga, edema, síntomas pseudogripales; Raras:
• Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: disminución de la libido; Raras: nerviosismo, insomnio

PRESENTACION

ADENURIC, comp 80 y 120 mg IPSEN PHARMA

REFERENCIAS

• Reinders MK, Jansen TL. Management of hyperuricemia in gout: focus on febuxostat. Clin Interv Aging . 2010 Feb 2;5:7-18
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• Schumacher HR Jr, Becker MA, Wortmann RL, Macdonald PA, Hunt B, Streit J, Lademacher C, Joseph-Ridge N Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum . 2008 Nov 15;59(11):1540-8
• Becker MA, Schumacher HR Jr, Wortmann RL, MacDonald PA, Eustace D, Palo WA, Streit J, Joseph-Ridge N. Febuxostat compared with allopurinol in patients with hyperuricemia and gout. N Engl J Med . 2005 Dec 8;353(23):2450-61.
• Khosravan R, Grabowski B, Wu JT, Joseph-Ridge N, Vernillet L. Effect of food or antacid on pharmacokinetics and pharmacodynamics of febuxostat in healthy subjects. Br J Clin Pharmacol . 2008 Mar;65(3):355-63.