FENOBARBITAL

DESCRIPCION

El fenobarbital es un barbitúrico con propiedades depresoras del sistema nervioso central. Se utiliza como sedante e hipnótico, y en dosis subhipnóticas como anticonvulsivante. También es conocido con el nombre de fenobarbitona.

Mecanismo de acción: los barbitúricos, incluyendo al fenobarbital, tienen un efecto depresor del sistema nervioso central que es dependiente de la dosis. Actúan uniéndose al receptor GABA_A facilitando la neurotransmisión inhibidora.

El canal de GABA es un canal para el cloruro que tiene cinco células en su entrada. Cuando los barbitúricos se fijan al canal de GABA ocasionan la apertura prolongada del canal, lo que permite el paso de iones cloruro en las células en el cerebro, aumentando la carga negativa y alterando el voltaje en las neuronas. Este cambio en el voltaje hace a las neuronas resistentes a los impulsos nerviosos ocasionando su depresión.

El fenobarbital es capaz de afectar al sistema nervioso central en todos los niveles, que van desde  alteraciones del humor, a la excitación a la sedación leve, la hipnosis y el coma profundo. La sobredosis puede producir la muerte. A las dosis terapeúticas altas, el fenobarbital induce la anestesia.  El fenobarbital deprime la corteza sensorial, disminuye la actividad motora, altera la función del cerebelo, y produce somnolencia, sedación, y la hipnosis. El sueño inducido por el fenobarbital difiere del sueño fisiológico, reduciendo el tiempo de la fase de REM. También las etapas III y IV del sueño disminuyen. Después de la interrupción brusca del fenobarbital, los pacientes pueden experimentar un notable aumento de los sueños, pesadillas y/o insomnio. . Por lo tanto, se recomienda que la retirada del fármaco se lleve a cabo progresivamente, en 5 o 6 días.

El fenobarbital puede perder su eficacia para inducir y mantener el sueño al cabo de 2 semanas.

En dosis subanestésicas el fenobarbital no solo no es analgésico, sino que puede aumentar la reacción a los estímulos dolorosos. Todos los barbitúricos exhiben una actividad anticonvulsivante pero sólo el fenobarbital, mefobarbital y metarbital son eficaces como anticonvulsivos orales en dosis subhipnóticas.

El fenobarbital produce depresión respiratoria: el grado de depresión respiratoria es dependiente de la dosis. Con dosis hipnóticas, depresión respiratoria producida por fenobarbital es similar a la que se produce durante el sueño fisiológico con una ligera disminución de la presión arterial y de la frecuencia cardíaca. Además, estudios en animales de laboratorio han demostrado que el fenobarbital causa una reducción en el tono y la contractilidad del útero, de los uréteres y de ña vejiga urinaria. Sin embargo, las concentraciones de fármaco requerida para producir este efecto en los seres humanos no se alcanzan con dosis sedantes-hipnóticos.

El fenobarbital no afecta a la función hepática normal, pero induce las enzimas microsomales hepáticas, aumentando y alterando el metabolismo de numerosos medicamentos.

Farmacocinética: El fenobarbital se absorbe bastante bien por vía oral, parenteral o rectal. Las sales se absorben más rápidamente que los ácidos. La tasa de absorción se incrementa si la sal sódica se ingiere como una solución diluida o se ingiere con el estómago vacío.

La duración de la acción, que está relacionada con la velocidad a la que el fenobarbital se redistribuye todo el cuerpo, varía entre personas y en la misma persona de vez en cuando. El fenobarbital tiene inicio de acción de 1 hora o más tiempo y la duración es de 10 a 12 horas.

No hay estudios que han demostrado que las diferentes vías de administración son equivalentes con respecto a la biodisponibilidad.

El fenobarbital es un ácido débil que se absorbe y distribuye rápidamente a todos los tejidos y fluidos ocasionando altas concentraciones en el cerebro, el hígado y los riñones. 

El fenobarbital es el barbitúrico menos liposoluble, el que menos se une a las proteínas del plasma, a las proteínas del cerebro, el que tarda más tiempo en ejercer su efecto y el de mayor duración. El fenobarbital tiene una semi-vida de 53 a 118 horas (media: 79 horas) en el plasma. En los niños recién nacidos la semi vida plasmática es de 60 a 180 horas (media: 110 horas).

El fenobarbital se metaboliza principalmente por el sistema microsomal de enzimas hepáticas, excretándose la mayor parte de los productos de su metabolismo en la orina, y en menor cuantía en las heces. Aproximadamente 25 a 50 por ciento de la dosis de fenobarbital se elimina inalterado en la orina, mientras que la cantidad de otros barbitúricos excreta sin cambios por la orina es despreciable. La excreción de barbitúricos sin metabolizar es una característica que distingue a la categoría de acción prolongada de las pertenecientes a otras categorías que se metabolizan casi en su totalidad. Los metabolitos inactivos de los barbitúricos son excretados como conjugados de ácido glucurónico.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Como sedante:

Administración oral, parenteral o rectal:

• Adultos: las dosis recomendadas son de 30 a 120 mg diarios en 2 a 3 dosis divididas

Como Hipnótico para el tratamiento a corto plazo del insomnio:

Administración oral:

• Adultos: de 100 a 320 mg a la hora de acostarse

El fenobarbital parece perder su eficacia como inductor del sueño a las dos semanas de tratamiento

Como pre-anestésico:

Administración oral:

• Adultos: 1 a 3 mg/kg
• Niños: las dosis recomendadas por la Academia Americana de pediatría son de 1 a 3 mg/kg

Como anticonvulsivante a largo plazo para el tratamiento de las crisis tónico-clónicas generalizadas y ataques corticales locales, y en el control de emergencia de ciertos episodios convulsivos agudos, por ejemplo el cólera, la eclampsia, la meningitis, el tétanos y las reacciones tóxicas a la estricnina o los anestésicos locales.

Administración oral o parenteral:

• Adultos: 50 a 100 mg de 2 a 3 veces al día.

Las dosis de fenobarbital deben ser individualizadas de acuerdo con las características particulares del paciente. La administración parenteral se debe utilizar sólo cuando la administración oral es imposible o poco práctica.

Los niveles plasmáticos de fenobarbital necesarios para el control de las convulsiones oscilan entre 10 a 25 mcg/ml. En los niños y bebés, el fenobarbital en dosis iniciales de 15 a 20 mg/kg ocasiona niveles en sangre de aproximadamente 20 mcg/ml poco después de la administración. En estado de mal epiléptico, es imperativo lograr niveles terapéuticos en sangre de fenobarbital tan rápidamente como sea posible. Debido a que puede ocurrir una depresión postictal una vez que se controlan las convulsiones, es importante, utilizar la cantidad mínima requerida, y para esperar a que el efecto anticonvulsivo a desarrollarse antes de la administración de una segunda dosis.

El fenobarbital se ha utilizado en el tratamiento y la profilaxis de las  convulsiones febriles. Sin embargo, no se ha establecido que la prevención de las convulsiones febriles influya en el posterior desarrollo de crisis epilépticas.

Poblaciones especiales de pacientes: La dosis debe reducirse en los ancianos o pacientes debilitados debido a que estos pacientes pueden ser más sensibles al fenobarbital. Igualmente la dosis debe reducirse en los pacientes con deterioro renal o insuficiencia hepática.

Prevención y tratamiento de la hiperbilirrubinemia en neonatos. Tratamiento en pacientes con hiperbilirrubinemia congénita no conjugada no hemolítica o con colestasis intrahepática crónica.

Administración oral:

• Adultos 30 a 60 mg tres veces al día
• Neonatos: 5 a 10 mg por Kg de peso corporal al día durante los primeros días después del nacimiento
• Niños menores de 12 años: de 1 a 4 mg por Kg de peso corporal tres veces al día.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El fenobarbital está contraindicadO en pacientes con sensibilidad conocida fenobarbital o antecedentes porfiria latente o manifiesta.

El fenobarbital puede crear hábito: con el uso continuo pueden ocurrir tolerancia, y dependencia psicológica y física. Para reducir al mínimo la posibilidad de sobredosis o el desarrollo de la dependencia, la prescripción y dispensación de los barbitúricos sedantes-hipnóticos debe limitarse a la cantidad necesaria para el intervalo hasta la próxima cita.

La interrupción brusca tras un uso prolongado de la persona dependiente puede provocar un síndrome de abstinencia que incluye delirio, convulsiones, e incluso la muerte. El fenobarbital debe retirarse gradualmente.

Se debe tener precaución cuando se administra fenobarbital a pacientes con infección aguda o dolor crónico, porque podrían inducir una excitación paradójica o podría enmascar síntomas importante. Sin embargo, el uso de fenobarbital como sedante en el período quirúrgico postoperatorio y como un complemento de la quimioterapìa del cancer está bien establecido.

El uso concomitante con alcohol  u otros  depresores del SNC puede producir efectos depresores aditivos.

El fenobarbital se debe administrar con precaución, a los pacientes que sufren de depresión mental, tienen tendencias suicidas o un historial de abuso de drogas. Los pacientes ancianos o debilitados pueden reaccionar al fenobarbital con marcada excitación, depresión y confusión. En algunas personas, el fenobarbital produce repetidamente excitación en lugar de sedación.

En los pacientes con la función hepáticas alterada, el fenobarbital se debe administrar con precaución y las dosis iniciales deben ser reducidas. El fenobarbital no debe administrarse a pacientes que muestren los signos premonitorios de coma hepático.

El fenobarbital se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Los niños que sufren de la exposición a fenobarbital a largo plazo en el útero pueden mostrar el síndrome de abstinencia aguda con convulsiones y hiperirritabilidad desde su nacimiento de hasta 14 días después. Las dosis hipnóticas de fenobarbital no parecen afectar significativamente la actividad uterina durante el parto. Las dosis anestésicas de fenobarbital disminuyen la fuerza y la frecuencia de las contracciones uterinas. Adicionalmente, lLa administración de sedantes-hipnóticos como el fenobarbital a la madre durante el parto puede causar depresión respiratoria en el recién nacido. Los bebés prematuros son particularmente susceptibles a los efectos depresores del fenobarbital. Si se usa fenobarbital durante el parto, debe estar disponible un equipo de reanimación.

Se debe tener precaución cuando se administra fenobarbital a mujeres que amamantan ya que las pequeñas cantidades de fenobarbital se excretan en la leche podrían afectar al lactante

Actualmente no se dispone de datos para evaluar el efecto del fenobarbital en el posterior crecimient, desarrollo y maduración funcional del niño.

INTERACCIONES

1. Anticoagulantes: el fenobarbital reduce los niveles plasmáticos de dicumarol y causa una disminución de la actividad anticoagulante, objetivado por el tiempo de protrombina.  El efecto inductor del fenobarbital sobre las enzimas microsomales hepáticas resulta en una mayor metabolización y disminución de la respuesta anticoagulante de los anticoagulantes orales (por ejemplo, acenocournarol, warfarina, dicumarol y fenprocumon). Los pacientes estabilizados con anticoagulantes pueden requerir ajustes en la dosis si se añade o se retira fenobarbital su régimen de dosificación.

2. Corticosteroides: el fenobarbital parece aumentar el metabolismo de llos  corticosteroides exógenos probablemente a través de la inducción de enzimas microsomales hepáticas. Los pacientes estabilizados con corticosteroides  pueden requerir ajustes de la dosis de los mismos si el fenobarbital se añade o se retira a su régimen de dosificación.

3. Griseofulvina: el  fenobarbital parece interferir con la absorción de la griseofulvina administrada por vía oral, disminuyendo de este modo sus niveles en sangre. Aunque no se ha establecido el efecto de esta disminución de los niveles en sangre es preferible evitar la administración concomitante de estos fármacos.

4. Doxiciclina : El fenobarbital se ha demostrado acortar la vida media de la doxiciclina hasta 2 semanas después de interrumpir el tratamiento con el barbitúrico. Este mecanismo es, probablemente. mediante la inducción de los enzimas microsomales hepáticas que metabolizan el antibiótico . Si fenobarbital y la doxiciclina se administran al mismo tiempo, la respuesta clínica a la doxiciclina debe vigilarse estrechamente.

5. Fenitoína, valproato, ácido valproico: el efecto de fenobarbital en el metabolismo de la fenitoína parece ser variable. Algunos investigadores informan de un efecto aditivo, mientras que otros informan de ningún efecto. Debido a que el efecto del fenobarbital sobre el metabolismo de la fenitoína no es predecible, los niveles en sangre de fenitoína y fenobarbital deben ser controlados con más frecuencia si estos medicamentos se administran al mismo tiempo. El valproato sódico y ácido valproico parecen disminuir el metabolismo del fenobarbital, por lo tanto, los niveles de fenobarbital en la sangre deben ser controlados, ajustando las dosis según sea necesario.

6. Depresores del sistema nervioso central : El uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central, incluyendo otros sedantes o hipnóticos, antihistaminicos H1, tranquilizantes o alcohol, puede producir efectos depresivos aditivos.

7. Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO): los nhibidores de la MAO prolongan los efectos de fenobarbital probablemente porque el metabolismo del fenobarbital es inhibido.

8. El estradiol, estrona, progesterona y otras hormonas esteroides: el pretratamiento con o la administración concurrente de fenobarbital pueden disminuir el efecto del estradiol mediante un aumento de su metabolismo. Se han notificado casos de pacientes tratados con fármacos antiepilépticos (por ejemplo, fenobarbital), que se quedaron embarazas mientras estaban tomando anticonceptivos orales.  Se debe sugerir un método anticonceptivo alternativo a las mujeres tratadas con fenobarbital.

REACCIONES ADVERSAS

La más común, que ocurre en 1 de cada 3 pacientes es la somnolencia.

Con una frecuencia de menos del 1%, se han descrito:

Sistema nervioso: agitación, confusión, hipercinesia, ataxia, depresión del SNC, pesadillas, nerviosismo, perturbaciones psiquiátricas, alucinaciones, insomnio, ansiedad, mareos y pensamientos anormales.

Sistema respiratorio : hipoventilación, apnea.

Sistema cardiovascular : bradicardia, hipotensión, síncope.

Aparato digestivo : náuseas, vómitos, estreñimiento.

Otras reacciones reportadas: Dolor de cabeza, reacciones en el lugar de inyección, reacciones de hipersensibilidad (angioedema de la piel, erupciones exfoliativas, dermatitis), fiebre, daño hepático, y anemia megaloblástica 

Tras el uso prolongado de altas dosis de fenobarbital pueden ocurrir tolerancia, dependencia psicológica y dependencia física A medida que se desarrolla la tolerancia al fenobarbital son necesarias dosis mayores para mantener el mismo nivel de eficacia. Sin embargo, la tolerancia a una dosis mortal no aumenta más de dos veces. Mientras esto ocurre, el margen entre la dosis terapeútica y la dosis mortal se va haciendo más pequeño

Los síntomas de la intoxicación aguda  con fenobarbital incluyen andar vacilante, problemas del habla, y nistagmo sostenido. Los signos mentales de intoxicación crónica incluyen confusión, falta de juicio, irritabilidad, insomnio y quejas.

Los síntomas de la dependencia de fenobarbital son similares a los del alcoholismo crónico. Si una persona parece estar intoxicada con alcohol de una forma que es radicalmente desproporcionada en relación con la cantidad de alcohol en su sangre, se debe sospechar el uso de barbitúricos. La dosis letal de un barbitúrico es mucho menos si se consume alcohol al mismo tiempo.

Los síntomas de la retirada del fenobarbital pueden ser graves y causar la muerte. Los síntomas de abstinencia pueden aparecer entre 8 y 12 horas después de la última dosis de fenobarbital. Estos síntomas por lo general aparecen en el siguiente orden: ansiedad, espasmos musculares, temblores de las manos y los dedos, debilidad progresiva, mareos, distorsiones en la percepción visual, náusea, vómitos, insomnio, e hipotensión ortostatica. Los principales síntomas de abstinencia (convulsiones y delirio) pueden ocurrir dentro de las primeras 16 horas y durar hasta 5 días.  La intensidad de los síntomas de abstinencia disminuye gradualmente durante un período de aproximadamente 15 días.

Las características de la dependencia de drogas en fenobarbital incluyen: (a) un fuerte deseo o la necesidad de continuar tomando el fármaco, (b) una tendencia a aumentar la dosis, (c) una dependencia psíquica sobre los efectos de la droga relacionada con apreciación subjetiva e individual de los efectos, y (d) una dependencia física de los efectos de la droga que requiere su presencia para el mantenimiento de la homeostasis y que resulta en un síndrome de abstinencia definido, característico, y autolimitado.

El tratamiento de la dependencia de fenobarbital consiste en la retirada prudente y gradual de la droga. Un método implica la sustitución de una dosis de 30 mg de fenobarbital por cada 100 a 200 mg de dosis que el paciente ha estado tomando. La cantidad diaria total de fenobarbital se administra a continuación, en 3 a 4 dosis divididas, que no exceda de 600 mg al día. En caso de producirse signos de abstinencia en el primer día de tratamiento, una dosis de carga de 100 a 200 mg de fenobarbital puede administrarse IM, además de la dosis oral. Después de la estabilización, la dosis diaria total se reduce en 30 mg al día, siempre y cuando la retirada está llevando a cabo sin problemas. Una modificación de este régimen implica iniciar el tratamiento al nivel de dosificación normal del paciente y proceder a la disminución de la dosis diaria en un 10 por ciento si es tolerado por el paciente.

A los bebés que dependen físicamente del fenobarbital se les puede administrar una dosis más baja de fenobarbital, de 3 a 10 mg/kg/día. Después de que se reduzcan los síntomas de abstinencia (hiperactividad, sueño perturbado temblores, hiperreflexia), la dosis se debe disminuir gradualmente siendo totalmente retirado el fármaco en un plazo de 2 semanas.

PRESENTACIONES

Luminal, Comprimidos: 15-100 mg Ampollas de 2 ml: 50 mg/ml

Laprin, cada cucharadita de 5 mL contiene: Fenobarbital 20 mg

REFERENCIAS

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