FLURAZEPAM EN VADEMECUM


	DESCRIPCION El flurazepam es una benzodiazepina oral que se utiliza como hipnótico para el tratamiento a corto plazo del insomnio. El uso prolongado del flurazepam produce un menor efecto rebote y tolerancia que otras benzodiazepinas de una semi-vida más corta como el triazolam o el oxazepam. Sin embargo el flurazepam causa unos efectos residuales depresores del sistema nervioso central durante el día superiores a los de otras benzodiazepinas. Mecanismo de acción: las benzodiazepinas actúan a nivel de las regiones límbica, talámica, e hipotalámica del sistema nervioso central produciendo una depresión de su actividad que se traduce en sedación, hipnosis, relajación muscular y actividad anticonvulsivante. Recientes estudios apuntan a que las benzodiazepinas ejercen sus efectos a través del complejo receptor benzodiazepínico-GABA. El ácido g-aminobutírico (GABA) es un neurotransmisor inhibitorio que actúa sobre varios subtipos de receptores denominados GABA-A y GABA-B. GABA-A es el subtipo de receptor primario del SNC a través del cual actúan los ansiolíticos y sedantes. Algunos subtipos de receptores benzodiazepínicos parecen estar acoplados a los receptores GABA-A. Se conocen tres subtipos de receptores benzodiazepínicos localizados en el cerebelo y corteza cerebral , los situados en el cortex (BNZ1), los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la médula espinal y los receptores BNZ3 en los tejidos periféricos. La activación de los BNZ1 induce el sueño, mientras que los fármacos que se unen a los BNZ2 ocasionan relajación muscular, actividad anticonvulsivante y afectan la memoria. Las benzodiazepinas se unen de forma inespecífica a los receptores BNZ1 y BNZ2 lo que exalta los efectos del GABA. A diferencia de los barbituratos que aumentan las respuestas del GABA manteniendo abierto durante más tiempo el canal del Cl-, las benzodiazepinas aumentan los efectos del GABA lo que permite mantener abierto el canal de cloro en células hiperpolarizadas y evitar una posterior excitación de las mismas. Farmacocinética: el flurazepam se administra oralmente y se absorbe rápidamente por el tracto digestivo. El efecto hipnótico se manifiesta a los 20 minutos, siendo la duración de 7 a 10 horas. El fármaco se une en un 97% a las proteínas del plasma y se distribuye por todo el cuerpo. Atraviesa la barrera placentaria y se puede excretar en la leche materna. La semi-vida plasmática es de 2.3 horas, si bien, al ser metabolizado a metabolitos activos con semi-vidas mucho más largas, el efecto se mantiene durante más tiempo. Estos metabolitos se excretan en la orina; solo el 1% de la dosis administrada se elimina sin alterar. INDICACIONES Tratamiento del insomnio caracterizado por la dificultad en dormirse, repetidos despertares o despertar precoz: Administración oral: Adultos: 15 mg a la hora de acostarse. Si estas dosis fueran insuficientes se pueden aumentar hasta los 30 mg Ancianos o pacientes debilitados: no exceder los 15 mg a la hora d acostarse debido a la potencial acumulación del fármaco Adolescentes > 15 años: 15 mg a la hora de acostarse Adolescentes y niños < 15 años: no se ha establecido la seguridad y eficacia del flurazepam. Pacientes con insuficiencia hepática: no se han desarrollado pautas de tratamiento específicas para estos pacientes. Sin embargo, puede ser necesaria una reducción de la dosis debido a una semi-vida más prolongada del fármaco en estos pacientes. La administración de dosis excesivas de flurazepam a estos pacientes puede originar una encefalopatía. Pacientes con insuficiencia renal: ClCr: 10-80 ml/min: iniciar el tratamiento con las dosis recomendada más bajas, aumentándolas posteriormente si fuera necesario. Vigilar el paciente por si el efecto fuera excesivo debido a la reducción de la eliminación de los metabolitos Suspensión del tratamiento: En pacientes tratados durante dos o más semanas de forma ininterrumpida, la suspensión del tratamiento deberá realizarse de forma gradual. En general, suele bastar con reducir en un 25% la dosis cada semana (a lo largo de cuatro). Sin embargo, algunos pacientes pueden precisar períodos más prolongados (hasta ocho semanas). En pacientes hospitalizados, la supresión puede hacerse de forma más rápida (reduciendo la dosis en un 10% diariamente). Duración máxima del tratamiento (incluido el periodo de reducción gradual de la dosis): 4 semanas. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES El flurazepam está contraindicado en los pacientes alérgicos a las benzodiazepinas o a cualquiera de los componentes de su formulación. Se han señalado algunos casos raros de angioedema con afectación de la lengua, glotis y laringe después de una primera dosis de flurazepam y de otros hipnóticos. El tratamiento con flurazepam puede provocar el desarrollo de dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración del tratamiento y es también mayor en pacientes con antecedentes de consumo de drogas de abuso o alcohol. Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede acompañarse de síntomas de retirada, tales como cefaleas, dolores musculares, ansiedad acusada, tensión, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves, se han descrito los siguientes síntomas: despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonidos y contacto físico, alucinaciones o convulsiones. El flurazepam debe utilizarse con suma precaución en los pacientes con depresión respiratoria o enfermedades pulmonares como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), o apnea del sueño ya que este fármaco puede exacerbar la insuficiencia respiratoria. También se debe utilizar con precaución en los pacientes con miastenia grave debido al efecto relajante muscular que puede hacer empeorar esta condición. La administración de flurazepam puede agravar el glaucoma de ángulo estrecho debido al posible efecto anticolinérgico de la benzodiazepina que puede aumentar la presión intraocular. La administración de flurazepam puede exacerbar una porfiria intermitente aguda: deberán tomarse precauciones extremas si se administra este fármaco a pacientes con este enfermedad. Ocasionalmente se ha utilizado el flurazepam en el tratamiento de la depresión: sin embargo, los pacientes deberán ser vigilados muy de cerca ya que el fármaco puede aumentar la idea de suicidio.
	El flurazepam se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo. Algunos estudios han sugerido un riesgo incrementado de malformaciones congénitas con el uso de benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam) durante el 1er trimestre. Son embargo, en el caso del flurazepam, los estudios sobre ratas y conejos no han registrado efectos teratógenos u otros efectos adversos o postnatales. El flurazepam atraviesa la placenta. No se han realizado estudios adecuados y bien controlados en humanos pero no se han registrado efectos de anomalías congénitas atribuibles al flurazepam. Se ha atribuido síndrome de abstinencia neonatal (temblores e irritabilidad) así como flaccidez neonatal y problemas respiratorios con el uso crónico de benzodiazepinas durante el embarazo. El uso de benzodiazepinas justo antes o durante el parto puede dar lugar a un síndrome en el neonato caracterizado por hipotonía, letargia y dificultades en la lactación. Aunque no parece que el uso ocasional y con dosis moderadas comporte riesgos especiales, rara vez es urgente el uso de benzodiazepinas durante el embarazo, en especial el de las indicadas sólo como hipnóticas como es el caso de flurazepam. En este caso, el riesgo potencial embriotóxico y/o teratógeno supera claramente el teórico beneficio terapéutico por lo el uso de flurazepam esta contraindicado en embarazadas.
	La mayoría de las benzodiazepinas sí se excretan con la leche materna. Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiazepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.
	En uso de las benzodiazepinas está asociado a un aumento de la frecuencia de las caídas en los ancianos. En esta población la disminución de las funciones cognitivas y motoras pueden ser acentuadas por estos fármacos, recomendándose iniciar el tratamiento con las menores dosis posibles. Las benzodiazepinas, incluyendo el flurazepam, pueden producir incoordinación y pueden empeorar los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Las benzodiazepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse de que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas. La capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria puede verse negativamente afectada por la sedación, amnesia, dificultad en la concentración y deterioro de la función muscular que pueden aparecer como consecuencia del tratamiento. En casi todos los países de Europa conducir en un estado clínico deteriorado por las benzodiazepinas, incluso si se utilizan correctamente por prescripción médica, constituye un delito.
	INTERACCIONES La cimetidina, la eritromicina y el disulfiram pueden reducir el metabolismo hepático del flurazepam cuando se administran al mismo tiempo. El probenecid también puede producir una acumulación del flurazepam al inhibir se metabolismo, aunque esta interacción ha sido documentada para otras benzodiazepinas y no para el flurazepam específicamente. Los pacientes deben ser advertidos de que el uso concomitante de ambos fármacos podría causar una respuesta hipnótica exagerada. La administración concomitante de flurazepam con fármacos depresores del sistema nervioso central incluyendo opiáceos (butorfanol, nalbufina, pentazocina), fenotiazinas, barbitúricos, entacapona, etanol, algunos bloqueantes H1 (bromfeniramina, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dimenhidrinato, difenhidramina, etc), anestésicos generales, tramadol, antidepresivos tricíclicos, u otros ansiolíticos, sedantes e hipnóticos, pueden potenciar los efectos del flurazepam sobre el sistema nervioso central. Se ha registrado potenciación de la toxicidad de flurazepam por el omeprazol, con alteraciones psicomotrices, por posible inhibición de su metabolismo hepático. Igualmente se ha comunicado la potenciación de la toxicidad del flurazepam por la clozapina con aparición de delirio, fiebre o colapso. No se ha establecido el mecanismo. Los anticonceptivos orales pueden incrementar los efectos hipnóticos del flurazepam debido a que inhiben el metabolismo oxidativo, con el correspondiente aumento de sus niveles en sangre. Las mujeres tratadas con anticonceptivos orales deberán ser vigiladas por si se produjera una respuesta exagerada al flurazepam. El flumazenil es un fármaco cuyas propiedades farmacológicas son opuestas a las de las benzodiazepinas que se utiliza como "antídoto" para revertir los efectos de estas . Sin embargo hay que tener en cuenta las semi-vidas respectivas del flumazenil y de la benzodiazepina en cuestión ya que algunas benzodiazepinas tienen una semi-vida muy larga que pueden hacer necesaria la repetición de la dosis del antagonista. En algunos estudios en animales, la melatonina parece reforzar la unión de las benzodiazepinas a sus receptores. Se han comunicado casos de letargia y amnesia como resultado de una posible interacción entre la melatonina y las benzodiazepinas. Aunque no se han realizado estudios específicos para el flurazepam, se han publicado estudios con otras benzodiazepinas (clordiazepóxido, diazepam, nitrazepam) en los que se ha registrado inhibición del efecto antiparkinsoniano de la levodopa por antagonismo de sus mecanismos colinérgicos y dopaminérgicos.
	Se han comunicado interacciones de las benzodiazepinas con el kava-kava, un tipo de pimienta (Piper methysticum). En particular se ha descrito un caso de interacción entre la kava-kava, con el alprazolam. Un sujeto de 54 años se mantuvo en un estado letárgico y desorientado después de la ingestión de kava-kava durante 3 días consecutivos mientras estaba tratado con la benzodiazepina. Al recuperarse algunas horas después, el paciente negó haber abusado tanto de la pimienta como del alprazolam. Debe pues tenerse en cuenta la posibilidad de una interacción entre el flurazepam y el kava-kava.
	La valeriana (Valeriana officinalis) contiene sustancias que pueden interaccionar con las benzodiazepinas y otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central. Se recomienda que los pacientes tratados con ansiolíticos, sedantes o hipnóticos se abstengan de consumir valeriana mientras se encuentren bajo tratamiento farmacológico.
	El flurazepam puede alterar los valores de las transaminasas alanino-aminotransferasa y aspartato-aminotransferasa ( ALT y AST), así como de la fosfatasa alcalina, la bilirrubina y la gamma-glutamiltranspeptidasa (GGT).
	REACCIONES ADVERSAS La mayor parte de las reacciones adversas asociadas al tratamiento con flurazepam constituyen una prolongación de la acción farmacológica y afectan principalmente al sistema nervioso central. La mitad de los pacientes experimenta somnolencia transitoria, durante los primeros días de tratamiento. Raramente los pacientes tratados con este medicamento se ven obligados a suspender el tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes son dosis-dependientes e incluyen cefaleas, somnolencia, ataxia, mareos, confusión, depresión, fatiga, síncope, tremor y vértigo. Puede producirse ansiedad y/o suelo inquieto en el último tercio de la noche al cabo de varias semanas de tratamiento, debido al parecer al desarrollo de tolerancia que se produce por ir reduciéndose progresivamente los sitios donde las benzodiazepinas actúan como ligandos de sus receptores. Hasta en el 10% de los pacientes puede darse una estimulación del sistema nervioso central en particular en ancianos y niños hiperactivos. Este efecto paradójico se cree que se debe a una desinhibición de las respuestas previamente bloqueadas y se manifiesta por pesadillas, excitación, manía, temblores, euforia, reacciones violentas e hiperactividad. Si se manifiestan estos síntomas de estimulación, se recomienda la retirada del fármaco. La retirada abrupta del flurazepam puede ocasionar un síndrome de abstinencia caracterizado por irritabilidad, nerviosismo e insomnio. También se han descrito calambres abdominales, confusión, depresión, sudoración, náuseas y vómitos, parestesias, fotofobia, hiperacusias y taquicardia.
	PRESENTACIONES Dormodor 30 mg. comp y cápsulas. ICN Ibérica Dalmane, 15 mg. caps
	REFERENCIAS Almeida JC, Grimsley EW. Coma from the health food store: interaction between kava and alprazolam. Ann Intern Med 1996;125:940—41. Vermeeren A. Residual Effects of Hypnotics: Epidemiology and Clinical Implications. CNS Drugs, 2004, Vol. 18 Issue 5, p297-328, Lader, M Withdrawal Reactions after Stopping Hypnotics in Patients with Insomnia. CNS Drugs, 1998, Vol. 10 Issue 6, p425-440. Montgomery P, Lilly J. Insomnia in the elderly.Clin Evid (Online). 2007 Oct 1;2007. Stringer MD. Adult respiratory distress syndrome associated with flurazepam overdose. J R Soc Med. 1985 Jan;78(1):74-5. Adam K, Oswald I.Effects of lormetazepam and of flurazepam on sleep. Br J Clin Pharmacol. 1984 May;17(5):531-8. Krueger H, Müller-Limmroth W.Residual effects of flurazepam and brotizolam on psychomotor performance. Br J Clin Pharmacol. 1983;16 Suppl 2:347S-351S. Anónimo: Systematic review of the benzodiazepines. Guidelines for data sheets on diazepam, chlordiazepoxide, medazepam, clorazepate, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, nitrazepam, and flurazepam. Committee on the Review of Medicines. Br Med J. 1980 Mar 29;280(6218):910-2. Gall JM. Safety of flurazepam. Can Fam Physician. 1979 Jul;25:786. Salkind MR, Silverstone T. A clinical and psychometric evaluation of flurazepam.Br J Clin Pharmacol. 1975 Jun;2(3):223-6.
	Monografía actualizada el 17 de Mayo de 2011.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).