DESCRIPCION

El fluoruracilo (5-FU) es una pirimidina fluorada que pertenece a la clase de los antimetabolitos antineoplásicos. Difiere del uracilo en un átomo de flúor añadido en la posición 5. Desde hace muchos años, el 5-fluoruracilo se utiliza en combinación con otros fármacos en el tratamiento de muchos tumores sólidos, incluyendo los tumores de mama, cánceres colorectales y cáncer de cabeza y cuello. La toxicidad y eficacia del fluoruracilo depende de la forma de administración, siendo muy alta la variabilidad entre pacientes y la vía y forma de administración. Así, por ejemplo, en el tratamiento del cáncer colorectal, la administración en infusión continua proporciona mejores resultados antitumorales que la misma dosis administrada en un bolo, con menores efectos hematológicos tóxicos.

Mecanismo de acción: el fluoruracilo es un antimetabolito que inhibe la timidilato sintasa y, por lo tanto interfiere con la síntesis del RNA y del DNA:

Efectos sobre el RNA: para incorporarse al RNA, el fluoruracilo se debe transformar en monofosfato de fluoruracilo, lo que se puede producir de dos maneras:

• Mediante la transferencia directa de una ribosa desde el fosforibosilpirofosfato al 5-fluoruracilo, transferencia que es catalizada por la acido-orótico-fosforibosiltransferasa.
• Adición de una ribosa al 5-fluoruracilo mediante la uridina-fosforilasa para formar la fluorouridina. Esta experimenta seguidamente una fosforilización con uridina kinasa para ocasionar el monofosfato de fluoruracilo. Este último experimenta dos fosforilizaciones secuenciales a través de la pirimidina monofosfato kinasa y pirimidina difosfato kinasa, respectivamente. El trifosfato de fluoruracilo es entonces incorporado al RNA, bloqueando la actividad del ADN y su síntesis.

Efectos sobre el DNA: el fluoruracilo puede ser transformado en fluordeoxiuridina mediante la acción de la timidina fosforilasa y luego a fluordeoxiuridina monofosfato a través de la timidina kinasa. Alternativamente, la fluordeoxiuridina monofosfato puede formarse indirectamente mediante la conversión de la fluoruridina difosfato a fluorodeoxiuridina difosfato y luego a fluorodeoxiuridina monofosfato. Esta ultima es capaz de formar un enlace covalente, firme pero reversible con la timidilato sintasa en presencia de metilentetrahidrofolato. La ligazón de la fluorodeoxiuridina monofosfato a la timidina sintesa bloquea la síntesis del timidinilato a partir del uracilo. Como el timidinilato es el precursor de la timidina trifosfato, uno de los cuatro deoxiribonucleótidos necesarios para la síntesis de DNA, su dificiencia ocasiona la depleción del trifosfato de timidina y, la interrupción de la síntesis de DNA. Además, tanto la fluorodeoxiuridina monofosfato como la fluorodeoxiuridina difosfato pueden ser convertidas a fluordeoxiuridina que puede ser incorporada al DNA mediante la DNA-polimerasa en lugar de la timidina trifosfato ocasionando un DNA aberrante. Además, cuando se administra en combinación con la leucovorina, los efectos del 5-fluoruracilo son incrementados al estabilizarse el complejo timidilato sintasa-metilentetrahidrofolato-fluorodeoxiuridina.

Citotoxidad: durante las primeras 24 h de exposición al 5-fluoruracilo, se observa una citoxicidad en la fase S del ciclo celular, probablemente debida a los efectos del fármaco sobre el DNA. A las 24 horas, la citotoxidad tiene lugar en la fase G-1, probablemente a consecuencia de la incorporación del 5-FU en el RNA. La selectividad del 5-fluoruracilo hacia las células en división rápida se debe a que las concentraciones de timidilato sintasa son 20 veces mayores en las células en división que en las células no proliferantes.

La resistencia al 5-fluoruracilo puede ser debida a una variedad de mecanismos. Se han descrito la reducción o desaparición de la actividad de varias enzimas activantes, la reducción de la biodisponibilidad de algunos cofactores, la competición con sustratos naturales y un aumento de la actividad de las enzimas asociadas con el catabolismo del fármaco.

Farmacocinética: el 5-fluoruracilo se puede administrar tópica o parenteralmente. Debido a su absorción digestiva muy baja y variable, este fármaco no se administra por vía oral. Después de la aplicación tópica de 1 g de 5-fluoruracilo sobre la piel, se absorbe aproximadamente el 6% de la dosis. El fármaco se distribuye ampliamente por todo el organismo, cruzando la barrera hematoencefálica y produciendo concentraciones significativas en el líquido cefalorraquídeo que se mantienen durante varias horas. También se distribuye en el líquido pleural y ascítico.

El 5-fluoruracilo exhibe una farmacocinética no lineal: a medida que aumentan las dosis intravenosas, disminuye la captación hepática, aumenta la biodisponibilidad y la AUC, y se reduce el aclaramiento. Este comportamiento es debido a una saturación de los procesos de metabolización del fármaco. Una pequeña cantidad de 5-fuoruracilo es transformada en metabolitos activos (fluoruridina trifosfato y fluorodeoxiuridina monofosfato) en los diferentes tejidos. El resto (un 85% aproximadamente) es catabolizado mediante la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) a una dihidropirimidina. Esta enzima (la DPD) está presente en todo el organismo, incluyendo el hígado, la mucosa intestinal y los leucocitos periféricos. Al exhibir un ritmo circadiano y estar presente de forma muy variable, ocasiona unos niveles plasmáticos de 5-fluoruracilo impredecibles. En algunos individuos, la ausencia o los bajos niveles de la dihidropirimidina deshidrogenasa, hace que el 5-fluoruracilo sea muy tóxico, incluso en dosis bajas.

Después de la administración intravenosa de 5-fluoruracilo, la semi-vida de eliminación es de 16 minutos (entre 8 y 20 minutos) y es dosis-dependiente. A diferencia del fármaco nativo, los nucleótidos intracelulares fluoruridina trifosfato y fluorodeoxiuridina monofosfato tienen semi-vidas muy prolongadas.

El fluoruracilo sin alterar y sus metabolitos son eliminados primariamente a través de la bilis y de la orina.

El 5-fluoruracilo se ha administrado intra-arterialmente mediante infusión en la vena hepática. En estas condiciones, el 19-50% de la dosis experimenta un metabolismo de primer paso y los niveles plasmáticos alcanzados son del 12 al 52% de los que se obtienen con la misma dosis por vía intravenosa.

También se puede administrar el 5-fluoruracilo por vía intraperitoneal. La ventaja de esta administración consiste en que el fármaco es absorbido primariamente a través de la circulación portal, pasando a través del hígado antes de alcanzar la circulación sistémica.

Los pacientes son insuficiencia renal y actividad normal de la dihidropirimidina deshidrogenasa no requiere ajustes de la dosis. En los pacientes con insuficiencia hepática puede ser conveniente una reducción de la dosis, en particular si los niveles séricos de bilirrubina son > 5 mg/dL.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del cáncer colorectal:

Administración intravenosa (bolo):

• Adultos: las dosis de 5-fluoruracilo en forma de bolo intravenosa oscilan en 300 y 500 mg/m2/día durante 4 o 5 días cada 4 semanas, o 600-1500 mg/m2 i.v una vez a la semana en semanas alternas. En un estudio en pacientes con cáncer colorectal avanzado, el tratamiento con una combinación de 5-fluoruracilo, doxorrubicina y mitomicina ocasiona una respuesta completa en el 26% y parcial en el 37% de los pacientes con metástasis hepáticas. Las dosis de 5-fluoruracilo administradas fueron de 600 mg/m2 los días 1, 8, 29 y 36 repetidas cada 8 semanas

Administración intravenosa (infusión continua):

• Adultos: las dosis oscilan entre 300 y 1000 mg/m2/día durante 4-5 días en forma de infusión continua cada 4 semanas, o 300 mg/m2/día indefinidamente. Se han llegado a administrar dosis de hasta 3000-4000 mg/m2 en 24-72 horas, si bien se manifestaron importantes síntomas de neurotoxicidad y leucopenia

Nota: el 5-fluoruracilo ha sido administrado siguiendo un amplio número de dosis y regímenes, dependiendo de los protocolos. Se recomienda consultar las referencias adecuadas antes de iniciar un tratamiento

Como adyuvante en el tratamiento del cáncer colorectal en estadio III en combinación con levamisol:

Administración intravenosa (bolo):

• Adultos: se recomiendan dosis iniciales de 450 mg/m2/día durante 5 días a los 21-35 días de la cirugía con levamisol (50 mg por vía oral tres veces al día durante 3 días en semanas alternas durante un año). Al cabo de un mes de la dosis inicial, se administran dosis de mantenimiento de 450 mg/m2 una vez a la semana durante 48 semanas

Como adyuvante en el tratamiento del cáncer colorectal en estadio III en combinación con leucovorina:

Administración intravenosa (bolo):

• Adultos: 370 mg/m2/día i.v.después de la leucovorina durante 5 días. Una alternativa es la administración de 450 mg/m2/día durante 5 días con dosis bajas de leucovorina los días 1 a 5. Este régimen se debe repetir cada 4-5 semanas hasta reducir la progresión del tumor. Otra alternativa es la administración de 5-fluoruracilo en dosis de 500 mg/m2 con una dosis elevada de leucovorina (500 mg/m2 en forma de bolo i.v) semanalmente durante 6 semanas seguidas de un descanso de 2 semanas. Este régimen se debe mantener durante un año, siempre y cuando la cuenta de leucocitos sea > 4000/mm3 y la de plaquetas de > 130000/mm3. Si en las 2 semanas siguientes a un ciclo no se han alcanzado los anteriores valores de los parámetros helmintológicos, se debe discontinuar el tratamiento.

Como adyuvante en el tratamiento del cáncer colorectal en estadio III en combinación con radioterapia:

Administración intravenosa:

• Adultos; 500 mg/m2/día en forma de bolo durante 5 días, los días 1 y 36 comenzando el tratamiento 22 a 70 días después de la cirugía. La radioterapia, de 6 semanas de duración, se inicia el día 64 después de iniciar el tratamiento con 5-fluoruracilo. Durante toda la radioterapia se administran 225 mg/m2/día de 5-fluoruracilo en forma de infusión continua. Un mes después de la radioterapia, se administran 450 mg/m2/día durante 5 días (o sea los días 134-138) y se repite este ciclo a las 4 semanas (es decir los días 169-173)
  
  

Tratamiento del cáncer hepatocelular y de las metástasis hepáticas del cáncer de colon:

Administración intra-arterial:

• Adultos: un tratamiento frecuente es la administración de 20-30 mg/kg/día durante 4 días en forma de infusión intra-arterial en la vena hepática, seguida de 15 mg/kg/día durante 17 en forma de infusión intra-arterial continua en la misma arteria. Otros estudios han utilizado 1500-2000 mg/m2 intra-arterialmente durante 24 horas en combinación con leucovorina intravenosa
  
  

Tratamiento del cáncer de estómago:

Administración intravenosa (bolo):

• Adultos: administrado en monoterapia, las dosis de 500 mg/m2/día en forma de bolo los días 1-5 cada 28 días ocasionan un porcentaje de respuestas del 15 al 35%. Sin embargo, en la mayor parte de los casos, el 5-fluoruracilo se administra en combinación con otros fármacos. Algunas combinaciones usuales son un bolo de 600 mg/m2 por vía i.v. de 5-fluoruracilo los días 1, 8. 29 y 36 en combinación con doxorrubicina y mitomicina cada 8 semanas; 1500 mg/m2 por vía i.v en forma de bolo de 5-fluoruracilo en combinación con doxorrubicina, metotrexato y leucovorina cada 28 días; 300 mg/m2 de 5-fluoruracilo en forma de bolo los días 1-5 en combinación con doxorrubicina y cisplatino cada 5 semanas.; o 500 mg/m2 en bolo i.v. de 5-fluoruracilo los días 1-3 en combinación con etoposide y leucovorina cada 21 días.
  
  

Tratamiento del cáncer pancreático:

Administración intravenosa (bolo):

• Adultos: los regímenes más frecuentes incluyen 600 mg/m2 de 5-fluoruracilo en forma de bolo los días 1, 8, 29, y 36 con doxorrubicina y mitomicina cada 8 semanas o un bolo de 600 mg/m2 los días 1, 8, 29, y 36 con estreptozocina y mitomicina.
  
  

Tratamiento del cáncer de mama:

Administración intravenosa (bolo):

• Adultos: se han utilizado numerosos protocolos. En general, se administran bolos de 400 a 600 mg/m2 de 5-fluoruracilo los días 1 y 8 de cada ciclo, en combinación con ciclofosfamida y metotrexato, o 600 mg/m2 en un bolo durante 5 días en combinación con ciclofosfamida y metotrexato cada 21-28 días.

Otras alternativas son 5-fluoruracilo 300 mg/m2 en un bolo durante 5 días en combinación con ciclofosfamida y prednisona, dosis de 500 mg/m2 en un bolo los días 1 y 8 cada 21-28 días. Con menor frecuencia se ha administrado el 5-fluoruracilo en monoterapia en forma de un bolo de 300-400 mg/m2 durante 5 días consecutivos cada 3 a 6 semanas.

Tratamiento de cáncer de cabeza y cuello:

Administración intravenosa (infusión intravenosa):

• Adultos: se han utilizado regímenes a base de 100 mg/m2/día por infusión continua durante 5 días concomitantemente con cisplatino o carboplatino el día 1 o de dosis de 800 mg/m2 en infusión continua durante 5 días con cisplatino y leucovorina.

Tratamiento del cáncer de ovario:

Administración intravenosa (bolo):

• Adultos: 600 mg/m2/día los días 1 y 8 cada 28 días en combinación con ciclofosfamida, hexametilmelanina y metotrexato.

Tratamiento del cáncer de cuello:

Administración intravenosa (infusión continua):

• Adultos: en combinación con el cisplatino, el 5-fluoruracilo en dosis de 1000 mg/m2/día en infusión continua durante 4-5 días cada 3 semana ocasiona un 70% de respuestas en pacientes no sometidos previamente a radioterapia y en el 15-27% de pacientes irradiados

Tratamiento de la queratosis actínica (queratosis solar):

Administración local (cremas al 1 o 5%; lociones al 1%.2% o 5%):

• Adultos: aplicar una cantidad suficiente de crema o de loción sobre el área afectada. Las preparaciones al 1% se utilizan generalmente en la cabeza, cuello y tórax. Las preparaciones al 2 y 5% se aplican sobre todo en las manos. Se requiere un tratamiento de al menos 2-6 semanas. La completa cicatrización de las lesiones se observa a los 1-2 meses después de completar el tratamiento. Se recomienda una estrecha vigilancia.

Tratamiento del carcinoma superficial de células basales:

Administración local (crema o solución al 5%):

• Adultos: aplicar la crema o solución al 5% dos veces al día sobre las áreas afectas. El tratamiento se debe prolongar al menos durante 3 a 6 semanas, aunque puede prolongarse hasta las 10-12 semanas antes de la desaparición de las lesiones. Se recomienda una estrecha vigilancia

Administración intralesional:

• Adultos: en un estudio se inyectaron 15-150 mg de 5-fluoruracilo en el centro y alrededores de las lesiones a intervalos de 1-4 semanas

Dosis máximas: el fabricante recomienda un máximo de 800 mg/día por vía intravenosa. Sin embargo, se han administrado rutinariamente dosis mas elevadas. Las dosis de 20-25 mg/kg en forma de bolo pueden producir una grave toxicidad con colitis hemorrágica o supresión de la médula ósea con consecuencias que pueden ser fatales. Por infusión continua, se han llegado a administrar dosis de 1-2 g/día con una menor toxicidad hematológica

Se desconocen la seguridad y eficacia del 5-fluoruracilo en niños. Sin embargo, en el "BC Cancer Agency Cancer Drug Manual" se recomiendan dosis intravenosas de 500 mg/m2 IV por día durante 5 días o 800-1200 mg/m2 IV a lo largo de 24-120 horas

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El 5-fluoruracilo está contraindicado en pacientes que muestren una grave supresión medular. Los pacientes que muestren una leucopenia de <2000 leucocitos/mm3 o una trombocitopenia de < 100000 plaquetas/mm3 deberá posponer el tratamiento con 5-fluoruracilo hasta que hayan recuperado unos valores por encima de los anteriores. Durante todo el tratamiento, se deberá vigilar estrechamente el estado hematológico del paciente. Los pacientes que hayan sido sometidos previamente a un tratamiento inmunosupresor tales como quimioterapia o radioterapia tienen un riesgo mayor de experimentar una supresión de la función medular.

El 5-fluoruracilo puede potenciar los efectos de la radioterapia y, por lo tanto, sólo deberá ser utilizado por oncólogos experimentados en el manejo de los quimioterápicos.

Los pacientes con alguna infección deberán esperar a que esta desaparezca antes de iniciar un tratamiento con 5-fluoruracilo. De igual forma, el 5-fluoruracilo deberá ser discontinuado o sus dosis reducidas si durante un tratamiento el paciente experimenta una infección. Los pacientes que hayan padecido la varicela herpes y otras viriasis herpéticas son más susceptibles a que se produzca una reactivación de la enfermedad.

Los pacientes deben ser instruídos para que comuniquen inmediatamente al médico cualquier síntoma (fiebre, dolor de garganta, malestar, sangrado anormal, etc). En efecto, la acción mielosupresora del 5-fluoruracilo puede aumentar el riesgo de infección o de sangrado. Se recomienda postponer las intervenciones dentales hasta que el paciente recupere los valores hematológicos normales.

No se deben administrar inyecciones intramusculares durante un tratamiento con 5-fluoruracilo ya que podrían originar hemorragias, hematomas y cardenales. La administración intratecal del 5-fluoruracilo está contraindicada debido a su intensa neurotoxicidad.

El 5-fluoruracilo se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. Aunque no se han realizado estudios controlados en el hombre, el fluoruracilo es teratogénico en los animales de laboratorio. Las mujeres en situación de quedar embarazadas deben ser advertidas del riesgo para el feto.

El fluoruracilo tópico esta contraindicado durante el embarazo, clasificándose en la categoría X. Se han comunicado absortos y defectos septales cuando el 5-fluoruracilo fue aplicado sobre membranas mucosas durante el embarazo.

Se desconoce si el 5-fluoruracilo se excreta en la leche materna. Sin embargo debido a los serios efectos adversos que el fármaco podría ocasionar al lactante, se debe evitar la lactancia durante los tratamientos con 5-fluoruracilo.

La deficiencia en dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) es una enfermedad hereditaria rara, caracterizada por una alteración del metabolismo de las pirimidinas. La prevalencia de esta enfermedad es aproximadamente del 3-4% en los caucásicos. En estos sujetos, la administración de 5-fluoruracilo puede ocasionar serias complicaciones que pueden llegar a ser fatales. El aclaramiento del 5-fluoruracilo depende de la acción de la dihidropirimidina deshidrogenasa que cataliza la formación de dihidrofluoruracilo. Si la enzima está ausente total o parcialmente, la acumulación de 5-fluoruracilo ocasiona graves diarreas, estomatitis, mielosupresión, hemorragias rectales, depleción de volumen y anormalidades neurológicas (ataxia cerebelar, alteraciones de la función cognitiva, pérdida de la consciencia, etc. No existen pruebas para el diagnóstico de la deficiencia en dihidropirimidina deshidrogenasa, y en muchos casos, solo se diagnostica después de varias administraciones del 5-fluoruracilo.

Los pacientes con insuficiencia renal y baja actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa pueden experimentar una grave toxicidad después del 5-fluoruracilo y deberán reducir sus dosis. Los pacientes con insuficiencia renal pero sin deficiencia de la enzima no requieren un reajuste de la dosis.

En los pacientes con unos niveles de bilirrubina > 5 mg/dL se recomienda un reajuste de las dosis.

Los pacientes con enfermedades cardiacas, especialmente con enfermedad coronaria o con angina tienen un riesgo mayor de experimentar reacciones adversas cardíacas inducidas por el 5-fluoruracilo.

Debe evitarse la exposición accidental al 5 fluoruracilo durante su manipulación y administración, debiendose utilizar gafas, mascarilla y guantes protectores. En el caso de una exposición accidental en los ojos o sobre la piel, debe lavarse exhaustivamente con agua la zona afectada. Las formulaciones tópicas se deben aplicar con guantes, evitando tocar los párpados, ojos, nariz y boca, debido a los efectos irritantes del fármaco. Además, existe la posibilidad de aumento de la absorción del 5-fluoruracilo a través de heridas, erosiones o inflamaciones de la piel.

La utilización de vendajes oclusivos con la correspondiente hidratación de la piel, aumenta la absorción de algunas formulaciones tópicas. Cuando se emplean las cremas de 5-fluoruracilo en el tratamiento del carcinoma de células basales, puede producirse irritación e inflamación de los tejidos adyacentes si se emplean vendajes oclusivos.

Después de un tratamiento tópico con 5-fluoruracilo, deben evitarse la luz ultravioleta y la luz solar, mediante el uso de prendas adecuadas y protectores solares. Los pacientes tratados con 5-fluoruracilo sistémico también pueden experimentar un aumento de la fotosensibilidad.

Se debe evitar vacunación durante la quimioterapia o radioterapia ya que la respuesta antigénica no es la óptima. Se recomienda la vacunación al menos 2 semanas antes de iniciar la quimioterapia. Después de esta se recomienda esperar entre 3 meses y un año antes de proceder a la vacunación. Los pacientes tratados con antineoplásicos no deben exponerse al contacto con personas que hayan recibido recientemente la vacuna oral de la polio. Por el contrario, la vacuna de la rubeola-parotiditis-sarampión no está contraindicada para las personas en contacto con pacientes inmunodeprimidos.

INTERACCIONES

Se ha descrito un aumento de la toxicidad de 5-fluoruracilo en un pequeño número de pacientes durante el tratamiento concurrente con metronidazol, sin un aumento paralelo de la eficacia del antineoplásico. La toxicidad se manifestó como granulocitopenia, úlceras orales, anemia, náuseas y vómitos. Se cree que esta interacción se debe a un aclaramiento reducido del 5-fluoruracil.

La administración de cimetidina inhibe la acción de la dihidropirimidina deshidrogenasa reduciendo el aclaramiento del 5-fluoruracilo. Sin embargo, por el momento, se deconoce si esta interacción se traduce en un aumento de la eficacia y toxicidad del quimioterápico. Se deberán vigilar los pacientes tratados con ambos fármacos.

La hidroxiurea puede modular los efectos de numerosos antimetabolitos, incluyendo el 5-fluoruracilo. En efecto, la hidroxiurea puede inhibir la formación de la desoxiuridina monofosfato una sustancia que ocasiona resistencias al 5-fluoruracilo. La disminución de los niveles de esta sustancia, puede aumentar la eficacia (y toxicidad) del 5-fluoruracilo.

Igualmente, el alopurinol puede interferir con la activación del 5-fluoruracilo según el siguiente mecanismo: el alopurinol es metabolizado a oxipurinol ribonucleótido que inhibe la enzima orotidilato descarboxilada, y esta inhibición incrementa los niveles de ácido orótico. Los niveles elevados de ácido orótico bloquean la activación del 5-fluoruracilo. En teoría, este mecanismo podría aportar una protección a los tejidos normales ya que el mismo se presenta en los tejidos normales pero no en los tumores. En la práctica, solo se ha encontrado una reducción de la mucositis, no siempre consistente, cuando el 5-flurouracilo ha sido empleado en combinación con el alopurinol.

El 5-fluoruracilo y el cisplatino pueden producir un efecto sinérgico: se ha observado un aumento de la producción de folatos reducidos debida a la citotoxicidad de la asociación, con un incremento de la producción del complejo monofosfato de fluorodesoxiridina-timidilato. Adicionalmente, el 5-fluoruracolo puede interferir con la reparación del ADN atacado por el cisplatino.

El metotrexato y el 5-fluoruracilo inhiben la formación de los monofosfatos y difosfatos de desoxitimidina a través de mecanismos diferentes. Cuando el metotrexato se administra 3 a 24 horas antes del 5-fluoruracilo, aumenta la formación de fluoruridina trifosfato con el los correspondientes aumentos de la citotoxicidad del fármaco. Además, el metotrexato inhibe la síntesis de novo de las purinas aumentando los niveles del fosforibosilpirofosfato. Al estar disponible en mayores concentraciones este piroribosilfosfato, se facilita la conversión del 5-fluoruracilo a 5-floururacilo monofosfato el cual se incorpora en mayor cantidad al RNA. También puede el pretratamiento con metotrexato disminuir los niveles de los folatos reducidos necesarios para que se fije el monofosfato de fluorodesoxiridina a la timidilato sintasa.

Cuando el 5-fluoruracilo se administra antes que el metotrexato (entre 0 y 4 horas) disminuye la citotoxicidad del metotrexato. En efecto, dado que el 5-fluroruracilo inhibe la timidilato sintasa, la conversión de folatos reducidos a ácido fólico queda bloqueada, lo cual, a su vez, con lo que puede aumentar la síntesis de las purinas. De esta forma, se explica que sea crítica la forma de administrar estos fármacos. En general se admite que la secuencia de administrar el metotrexato antes que el 5-flurouracilo es más favorable que a la inversa.

La leucovorina favorece la fijación del 5-fluoruracilo a la timidilato sintasa, y por lo tanto, la administración concomitante de ambos fármacos puede ser ventajosa desde el punto de vista terapéutico. Sin embargo, también pueden potenciarse las reacciones adversas producidas por el 5-fluoruracilo. Se han observado efectos adversos gastrointestinales más severos (en particular estomatitis y diarrea) y mas prolongados cuando la leucovorina y el 5-fluoruracilo se administraron al mismo tiempo. En algunos pacientes geriátricos, las reacciones adversas resultantes de la administración de leucovorina + 5 fluoruracilo han producido graves enterocolitis, deshidrataciones y diarrea, fatales en algunos casos. Adicionalmente, la administración conjunta de 5-fluoruracilo y leucovorina aumenta el riesgo de mielosupresión con las correspondientes leucopenia y trombocitopenia. En general, se deben reducir las dosis de 5-fluoruracilo si se combina con la leucovorina.

El dipiridamol puede modular la eficacia del 5-fluoruracilo, debido a la inhibición que esta antiagregante plaquetario ocasiona sobre la dihidropirimidina deshidrogenasa. Además, el dipiridamol inhibe el transporte de los nucleótidos a las células y altera el metabolismo de 5-fluoruracilo. Aunque estudios in vitro ponen de manifiesto que la presencia de dipiridamol aumenta en 5 veces la citotoxicidad del 5-fluoruracilo, los estudios clínicos aleatorizadas en los que se añadió dipiridamol no han mostrado ningún aumento de la respuesta al antineoplásico.

La administración combinada de levamisol y 5-fluoruracilo ha mostrado aumentar la citotoxicidad del segundo con un aumento de la hepatotoxicidad y neurotoxicidad en comparación con la administración por separado de ambos fármacos. Estos efectos parecen ser debidos a la acción antifosfatasa del levamisol.

Algunos fármacos antineoplásicos reducen la absorción de la digoxina en comprimidos debido a sus efectos tóxicos sobre la mucosa gástrica. En algunos casos, la reducción de los niveles plasmáticos de digoxina ha llegado a ser un 50% menores de los normales. Aunque la digoxina en cápsulas recubiertas parece evitar este problema, recomienda monitorizar los niveles de digoxina durante los tratamientos con quimioterapia.

Los interferones alfa-2a y alfa-2b han sido extensamente estudiados en combinación con el 5-fluoruracilo. Aunque in vitro las combinaciones de estos fármacos aumentan las roturas de ADN y ARN, el la citoxicidad producida por las células asesinas (NK), los estudios clínicos no han puesto en evidencia que se obtenga algún beneficio de la asociación sino que por el contrario, los interferones aumentan los efectos tóxicos del 5-fluoruracilo.

El uso simultáneo de 5-fluoruracilo con otros fármacos inmunosupresores o que producen una depresión de la función medular puede ocasionar efectos aditivos. La respuesta inmunitaria a las vacunas de los pacientes inmunodeprimidos es menor de lo normal y estos pacientes requieren dosis mayores y dosis de recuerdo más frecuentes, siendo a menudo la respuesta menor de lo esperado. Las vacunas con virus vivos atenuados están contraindicadas durante el tratamiento con los fármacos antineoplásicos por poder producirse una reactivación de los virus.

Debido a los efectos trombocitopénicos del fluoruracilo, son mayores los riesgos de hemorragia en pacientes tratados con anticoagulantes, anti-inflamatorios no esteroídicos, antiagregantes plaquetarios y trombolíticos. Los salicilatos en dosis elevadas pueden producir hipoprotrombinemia, un factor adicional del riesgo de hemorragias. La combinación de 5-fluoruracilo con warfarina está asociada un sangrados. Este efecto se debe a que el 5-fluoruracilo puede inhibir la síntesis de la isoenzima 2C9 del citocromo P450, enzima implicada en el metabolismo de la warfarina. Se recomienda una estrecha vigilancia del INR si se administra 5-fluoruracilo a pacientes anticoagulados.

Los fármacos antineoplásicos, incluyendo el 5-fluoruracilo, interfieren sobre las células en rápido crecimiento como las células hematopoyéticas progenitores. Por este motivo, los fármacos que estimulan el crecimiento de estas células como e sargramostin o el filgastrim no se deben administrar en las 24 horas previas a la quimioterapia.

REACCIONES ADVERSAS

Durante el tratamiento con 5-fluoruracilo sistémico son frecuentes las reacciones adversas gastrointestinales, representadas por náuseas y vómitos, diarrea y anorexia. Estos efectos secundarios, se observan con carácter moderado hasta en el 30% de los pacientes manteniéndose 2 o 3 días después de la discontinuación del tratamiento. Para paliar estos síntomas se utilizan a menudo antieméticos como la metoclopramida o las fenotiazinas.

Las diareas y las estomatitis se observan más frecuentemente cuando el fármaco se administra en forma de infusiones continuas que cuando se administra en bolo. Sin embargo, en ambos casos pueden ser los factores limitantes de la dosis. La estomatitis son un síntoma precoz de toxicidad y pueden obligar a postponer los siguientes tratamientos.

Cuando se administra concomitantemente la leucovorina aumentan los efectos tóxicos habiéndose descrito casos de enterocolitis, deshidrataciones y diarreas fatales, sobre todo en pacientes ancianos. El octreotide parece ser útil en el tratamiento de la diarrea, hemorragias gástrica e intestinales, esofagitis y proctitis inducidas por el 5-fluoruracilo.

La administración intra-arterial del 5-fluoruracilo está asociada a hepatitis, ictericia colestásica y esclerosis biliar, además de mucositis y diarrea.

Los tratamientos sistémicos con 5-fluoruracilo pueden producir neutropenia, leucopenia, trombocitopenia y anemia, aunque todos estos efectos son usualmente reversibles. Después de un bolo de 5-fluorouracilo se produce la supresión de la función medular, mientras que este efecto es menos frecuente cuando el fármaco se administra en infusión. Los recuentos mínimos de plaquetas y granulocitos ocurren a los 9-14 días después del tratamiento, recuperándose a los 30 días. Si el recuento de leucocitos fueran < 2000/mm3 o las plaquetas estuvieran por debajo de las 100000/mm3, se debe discontinuar el tratamiento hasta que se hayan recuperado a valores por encima de estos valores.

También se han reportando casos de pancitopenia y agranulocitosis durante el tratamiento con 5-fluoruracilo.

Las eritrodisestesias palmo-plantares se presentan en el 24-40% de los pacientes, en particular en los que reciben una infusión continua del fármaco. Este síndrome se caracteriza por una sensación de hormigueo de las manos y de los pies al mantener objetos o al caminar que aumenta con el tiempo. Las palmas de las manos y las plantas de los pies se hinchan simétricamente con eritema y ablandamiento de los extremos de los dedos acompañados de desescamación. Estos síntomas desaparecen a los 5-7 días después de la discontinuación del 5-fluoruracilo. La piridoxina reduce estos síntomas pero no se han realizado estudios que lo confirmen.

Después de la administración de 5-fluoruracilo sistémica o tópica pueden desarrollarse reacciones de fotosensibilización. Se pueden desarrollar rash maculopapular y prurito incluso en ausencia de una exposición al sol. Se recomienda que se usen factores de protección del 15 o más en las áreas expuestas al sol durante todo el tratamiento. Otras reacciones adversas dermatológicas incluyen decoloración de las uñas y alopecia transitoria.

En en lugar de la inyección pueden desarrollarse reacciones eritematosas aunque no se han observado flebitis o extravasación. En algún caso se ha reportado hiperpigmentación de las venas utilizadas para la administración del fármaco, un efecto que es más frecuente e intenso después de infusiones intravenosas prolongadas. La administración tópica de 5-fluoruracilo puede, igualmente, producir hiperpigmentación.

El 5-fluoruracilo sistémico puede ocasionar un síndrome cerebelar agudo que puede persistir al discontinuar el tratamiento. La neurotoxicidad se manifiesta por ataxia, confusión, somnolencia, desorientación, euforia, cefaleas, nistagmo y alteraciones visuales. Los pacientes más afectados son los que son tratados por vía intracarotídea o los que reciben dosis muy elevadas.

El 5-fluoruracilo produce irritación ocular y una lagrimación excesiva en el 50% de los pacientes tratados sistémicamente. Los pacientes pueden desarrollar conjuntivitis con ectropion y dacrioestenosis. Las formulaciones tópicas aplicadas cerca del ojo están asociadas a inflamación de los párpados, edema orbital y erosiones de la córnea. Estos efectos adversos también se producen en pacientes sometidos a radioterapia y 5-fluoruracilo tópico aplicados en las proximidades de las estructuras oculares.

Las reacciones adversas sobre el sistema cardiovascular observadas con el 5-fluoruracilo incluyen taquicardia ventricular, shock cardiogénico, dolor torácico inespecífico, alteraciones electrocardiográficas, infarto de miocardio y muerte súbita. En general, el dolor torácico se manifiesta a las varias horas después de la tercera o cuarta dosis del fármaco. En los diversos ciclos, el dolor torácico recurre y, aunque en general se resuelve espontáneamente, ocasionalmente puede producir algunas secuelas más graves. En estos pacientes, los cateterismos coronatios muestran la normalidad por lo que se supone que el 5-fluoruracilo produce una angina vasospástica. Se han observado cambios asintomáticos del electrocardiograma hasta en el 65% de pacientes lo que sugiere una isquemia cardíaca.

Las infusiones continuas de 5-fluoruracilo, especialmente las de las dosis más elevadas están asociadas a las mayores reacciones adversas de naturaleza cardíaca. El dolor torácico responde bastante bien a los nitratos, antagonistas del calcio y beta-bloqueantes. También se han comunicado casos de tromboembolismo, incluyendo embolias pulmonares,

Después de la aplicación tópica de 5-fluoruracilo son frecuentes las reacciones locales: las mas usuales son eritema seguido de vesiculación, descamación, erosión y re-epitelación. En raras ocasiones se han descrito ulceraciones. Otras reacciones adversas incluyen dermatitis alérgica de contacto, ardor, eritema, erosiones de la piel, hiperpigmentación úlceras.

PRESENTACIONES

• Adrucil: inyectable i.v. y pomada al 5% PHARMACIA-UPJOHN
• Carac: cremal al 5% SANOFI-AVENTIS
• Efudex: sol. 2 y 5%; crema al 5% VALEANT PHARMACEUTICALS
  

REFERENCIAS

• Daniel B. Longley, D. Paul Harkin & Patrick G. Johnston. 5-Fluorouracil: mechanisms of action and clinical strategies. Nature Reviews Cancer 3, 330-338 (May 2003)
• Morse LG, Kendrick C, Hooper D, Ward H, Parry E. Treatment of squamous cell carcinoma with intralesional 5-Fluorouracil. Dermatol Surg. 2003 Nov;29(11):1150-3;
• Best L, Simmonds P, Baughan C, Buchanan R, Davis C, Fentiman I, George S, Gosney M, Northover J, Williams C. Quimioterapia paliativa para el cáncer colorrectal metastásico o avanzado (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com.
• Pizzo P, Poplack D. Principles and Practice of Pediatric Oncology. Fourth ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2002. p. 246