El Fenoldopam (en forma de mesilato) es un agonista de los receptores de dopamina D1, usado parenteralmente como vasodilatador de acción rápida.

Mecanismo de acción: el fenoldopam es un vasodilatador de acción rápida. El fenoldopam es un agonista de los receptores de dopamina D1 y se une con una afinidad moderada a los receptores a₂-adrenérgicos. No tiene ninguna afinidad significativa por los receptores D2, adrenoceptores a₁ y SS, receptores 5HT1 y 5HT2, o receptores muscarínicos. El fenoldopam es una mezcla racémica siendo el R-isómero el responsable de la actividad biológica. El R-isómero tiene aproximadamente 250 veces mayor afinidad por los receptores D1 que el S-isómero. En estudios no clínicos, fenoldopam no tuvo ningún efecto agonista sobre los receptores de dopamina D2 ni afectó la actividad de la enzima convertidora de angiotensina. El fenoldopam puede aumentar la concentración plasmática de norepinefrina.

En los animales, el fenoldopam tiene efectos vasodilatadores sobre las arterias coronaria, renal, mesentérica y periféricas. Todos los lechos vasculares, sin embargo, no responden de manera uniforme a fenoldopam. Se han demostrado efectos vasodilatadores en arteriolas eferentes renales.

Farmacocinética: el fenoldopam, administrado como una infusión constante en dosis de 0,01 a 1,6 mg/kg/ min, produce concentraciones plasmáticas en estado estacionario proporcionales a las tasas de infusión. La semi-vida de eliminación es de aproximadamente 5 minutos en pacientes hipertensos leves a moderados, con poca diferencia entre los isómeros R (activo) y S. Las concentraciones en el estado estacionario se alcanzan en unos 20 minutos (4 semi-vidas). Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de fenoldopam, a velocidades de infusión comparables, fueron similares en los pacientes normotensos y en pacientes con hipertensión leve a moderada o durante emergencias hipertensivas.

La farmacocinética del fenoldopam no es influenciada por la edad, el sexo o la raza en pacientes adultos con una emergencia hipertensiva. No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas utilizando fenoldopam intravenoso. El aclaramiento del fenoldopam (activo) no se altera en los pacientes adultos con enfermedad renal terminal en diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA) y no se ve alterada en pacientes adultos con insuficiencia hepática grave. No se han evaluado los efectos de la hemodiálisis sobre la farmacocinética de Fenoldopam.

En los niños, con edades comprendidas entre 1 mes y 12 años, las concentraciones plasmáticas en estado estacionario de fenoldopam son proporcionales a la dosis (0,05 mg/kg/min a 3.2 mg/kg/min). La semi-vida de eliminación y el aclaramiento son 3 a 5 minutos y 3 L/h/kg, respectivamente.

Los estudios realizados con fenoldopam marcado con 14-C muestran que aproximadamente el 90% de Fenoldopam administrado elimina en la orina, y 10% en las heces. La eliminación es principalmente por conjugación, sin la participación de enzimas del citocromo P-450 Las principales vías de conjugación son la metilación, glucuronidación y sulfatación. Sólo el 4% de la dosis administrada se excreta sin cambios. Los datos en animales indican que los metabolitos son inactivos.

Toxicidad: en el estudio de 24 meses de duración, los ratones tratados por vía oral con Fenoldopam con dosis de 12,5, 25, o 50 mg/kg/día, (esta última reducida a 25 mg/kg/día en el día 209 de estudio) , no se observó un aumento encima de los controles en la incidencia de neoplasmas. Los ratones hembra en el grupo de dosis más alta tuvo un aumento de la incidencia y del grado de severidad de una lesión fibro-ósea del esternón en comparación con animales de control o en dosis bajas. En comparación con los controles, los ratones hembra en los grupos de dosis media y superior tuvieron una mayor incidencia y grado de severidad de una nefritis crónica. Estas lesiones patológicas no se observaron en los ratones machos tratados con fenoldopam.

En un estudio de 24 meses, las ratas tratadas oralmente con Fenoldopam en dosis de 5, 10 o 20 mg/kg/día, no se observó un aumento en la incidencia o el tipo de neoplasias por encima de los controles. En comparación con los controles, las ratas en los grupos de dosis media y alta mostraron ía una mayor incidencia de hiperplasia del epitelio de los conductos en el extrema de la papila renal.

El fenoldopam no indujo mutación genética bacteriana en la prueba de Ames o mutación de genes de mamíferos en el ensayo de células de ovario de hámster chino (CHO). En el ensayo de aberración cromosómica in vitro con células CHO, el Fenoldopam se asoció con aumentos estadísticamente significativos y dependientes de la dosis en las aberraciones cromosómicas, y en la proporción de metafases aberrantes. Sin embargo, ningún daño cromosómico se observó en los ratones de micronúcleos in vivo o ensayos de médula ósea.

Los estudios sobre la fertilidad y el rendimiento reproductivo general en ratas macho y hembra con dosis de 12,5, 37,5 o 75 mg/kg/ día no revelaron ninguna alteración del rendimiento de la fertilidad o la reproducción debida al fenoldopam.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Reducción de la presión arterial elevada incluyendo la hipertensión maligna.

Administración intravenosa

• Adultos: La magnitud y la tasa de reducción óptimas de la presión arterial en pacientes hipertensos no se han determinado con rigor, pero, en general, pero los descensos demasiado rápidos aparecen indeseable en pacientes adultos enfermos. Las dosis inferiores a 0,1 mg/kg/min tienen efectos muy modestos y aparece sólo marginalmente útil en esta población. Las dosis iniciales más bajas (0,03 hasta 0,1 mg/kg / min) tituladas lentamente se han asociado con menos taquicardia refleja que las dosis iniciales mayores dosis (0,3 mg/kg/min). En los ensayos clínicos, se han estudiado dosis entre 0,01-1,6 mg/kg/min. La mayor parte del efecto se alcanza en 15 minutos.

El fenoldopam debe administrarse por infusión intravenosa continua. Debe ser evitados el descenso rápido de la presión arterial y la hipotensión. La dosis inicial debe ajustarse al alza o a la baja, a intervalos de 15 minutos (y con menor frecuencia a medida que se acerca a la presión objetivo) para lograr el efecto terapéutico deseado. Los incrementos recomendados para la titulación son de 0,05 a 0,1 mg/kg/min.

Se recomienda el uso de una bomba de infusión mecánica calibrada para un adecuado control de la velocidad de infusión durante la infusióndel fenoldopam. En los ensayos clínicos, el tratamiento fenoldopam se llevo a cabo sin la necesidad de control intra-arterial de la presión arterial; la presión arterial y la frecuencia cardíaca fueron monitorizados a intervalos frecuentes, por lo general cada 15 minutos. Se recomienda la monitorización de la presión arterial con frecuencia.

La infusión de fenoldopam puede discontinuarse abruptamente o gradualmente. Se pueden añadir agentes antihipertensivos orales durante la infusión de fenoldopam o después de su interrupción. Los pacientes en los ensayos clínicos controlados han recibido fenoldopam intravenosa hasta 48 horas.

• Pacientes pediátricos: Fenoldopam está indicado para la reducción la reducción de la presión arterial en el hospital, a corto plazo (hasta 4 horas). La dosis usual de 0.2 mg/kg/min tiene un efecto sobre la presión arterial en 5 minutos. Con una tasa de infusión constante el efecto fue máximo a los 20-25 minutos. Los aumentos de la dosis hasta los 0.3-0.5 mg/kg/min cada 20 a 30 minutes son por lo general bien tolerados. Con dosis mayores de 0.8 mg/kg/mi. se desarrolla taquicardia sin una reducción posterior de la presión arterial. Al discontinuar la infusión de fenoldopam después de unas 4 horas de tratamiento, la presión arterial y la frecuencia cardíaca retornan a sus valores basales en unos 30 minutos.
  

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El fenoldopam provoca una caída relacionada con la dosis de la presión arterial y un aumento de la frecuencia. La infusión tuvo que ser retirada en el 3% (4/137) de los pacientes debido a caídas excesivas de la tensión arterial. El aumento de la frecuencia cardíaca podría, en teoría, dar lugar a eventos cardíacos isquémicos o a un empeoramiento de la insuficiencia cardiaca, aunque no se han observado estos eventos. Los eventos más comunes reportados como asociados con el uso fenoldopam son dolor de cabeza, dilatación cutánea (enrojecimiento), náuseas e hipotensión, cada reportados en más del 5% de los pacientes.

El fenoldopam provoca una taquicardia relacionada con la dosis, en particular con velocidades de infusión por encima de 0,1 mg/kg/min. La taquicardia en adultos disminuye con el tiempo, pero sigue siendo sustancial en con las dosis más altas. La taquicardia en pacientes pediátricos tratados con dosis de 0,8 mg/kg/ min persiste al menos durante 4 horas.

El fenoldopam puede producir ocasionalmente una hipotensión sintomática siendo esencial el control estricto de la presión arterial durante la administración. Es particularmente importante evitar la hipotensión sistémica cuando se administra el fármaco a los pacientes que han sufrido un infarto cerebral agudo o hemorragia. En los pacientes pediátricos, fenoldopam sólo se administró a los pacientes con una línea intraarterial permanente.

Se han observado descensos del potasio sérico en ocasiones hasta valores inferiores a 3 mEq / L después de menos de 6 horas de infusión de fenoldopam. No está claro si la hipopotasemia refleja una natriuresis con un mayor intercambio de potasio-sodio o un efecto directo del fármacos. Durante los ensayos clínicos, los electrolitos se controlaron a intervalos de 6 horas. La hipopotasemia se trata con suplementos de potasio por vía oral o intravenosa. El manejo del paciente debe incluir una atención adecuada a los electrolitos séricos.

El fenoldopam se clasifica dentro de la categoría de riesgo en el embarazo.. Los estudios sobre la reproducción se han realizado en ratas y conejos a dosis orales entre 12,5 y 200 mg/kg/día y 6,25 a 25 mg/kg/día, respectivamente. Los estudios han revelado toxicidad materna con las dosis más altas ensayadas pero no hay evidencia de alteración de la fertilidad o de daño al feto debidos al fenoldopam. Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios de reproducción en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, el fenoldopam debe utilizarse en el embarazo sólo si es claramente necesario.

El fenoldopam se excreta en la leche en ratas. No se sabe si este fármaco se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administrefenoldopam a una mujer lactante.

INTERACCIONES

El fenoldopam intravenoso se ha administrado de forma segura con medicamentos tales como digitálicos y nitroglicerina sublingual. Existe una experiencia limitada con agentes antihipertensivos concomitantes como alfa-bloqueadores, bloqueadores del canal del calcio, inhibidores de la ECA y diuréticos.

El uso concomitante de fenoldopam con beta-bloqueantes se deben evitar. Si estos fármacos se usan concomitantenmente, se debe tener precaución porque una hipotensión inesperada podría ser el resultado de la inhibición por el beta-bloqueante de la respuesta simpática refleja al fenoldopam.

REACCIONES ADVERSAS

La incidencia de eventos adversos enumerados a continuación se basan en la observación de más de 1.000 pacientes tratados con fenoldopam

Los acontecimientos notificados con una frecuencia de entre 0,5-5% en los pacientes tratados con fenoldopam IV fueron

• Cardiovasculares: extrasístoles, palpitaciones, bradicardia, insuficiencia cardiaca, cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, angina de pecho
• Metabólicoso: elevación de BUN, glucosa sérica elevada, transaminasas elevadas, LDH elevada
• General de Cuerpo: dolor de pecho sin especificar, fiebre
• Hematológico / Linfático: leucocitosis, sangrado
• Respiratorio: disnea, trastorno respiratorio superior
• Genitourinario: oliguria
• Musculoesqueléticas: extremidad calambre

Pacientes pediátricos: En los pacientes pediátricos, los eventos adversos más comunes reportados durante la administración a corto plazo en los ensayos controlados (30 minutos) fueron hipotensión y taquicardia. Sin embargo, debido a la corta exposición, hay una experiencia limitada con la definición de los eventos adversos en los niños.

No se han estudiado los efectos a largo plazo de Fenoldopam en el crecimiento y el desarrollo.

PRESENTACIONES

CORLOPAN, iny. 10 mg/mL

REFERENCIAS

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