DESCRIPCION

La eribulina (en forma de mesilato) es un inhibidor no taxánico de la fase de crecimiento de los microtúbulos que pertenece a la clase de antineoplásicos de la halicondrina. Es un análogo sintético estructuralmente simplificado de la halicondrina B, un producto natural aislado de la esponja marina Halichondria okadai.

Mecanismo de acción: La eribulina es un fármaco antimicrotúbulos que estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo su despolimerización. Esta estabilización inhibe la dinámica de reorganización normal de la red de microtúbulos, esencial para las funciones celulares vitales en las fases mitótica e interfase. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o haces de microtúbulos a lo largo de todo el ciclo celular y de husos múltiples de microtúbulos durante la mitosis.

Farmacocinética: la farmacocinética de la eribulina se caracteriza por una fase de distribución rápida seguida de una fase de eliminación prolongada, con una semi-vida terminal de aproximadamente 40 h. Tiene un gran volumen de distribución (43 a 114 L/m2).

La eribulina se une débilmente a las proteínas plasmáticas (49-65%).

Después de la administración de ¹⁴C-eribulina, el fármaco sin alterar fue la especie circulante principal en plasma. Las concentraciones de metabolitos representaron < 0,6 % del compuesto original.

El aclaramiento de la eribulina oscila entre 1,16 a 2,42 l/h/m2. No se observa ninguna acumulación significativa de eribulina con la administración semanal. Las propiedades farmacocinéticas no dependen ni de la dosis ni del tiempo en el rango de dosis de eribulina de 0,22 a 3,53 mg/m2.

La eribulina se elimina principalmente mediante excreción biliar. Los estudios "n vitro" indican que la eribulina es transportada por la Pgp, si bien a concentraciones clínicamente relevantes la eribulina no es un inhibidor de la Pgp. Además, in vivo, la administración concomitante de ketoconazol, un inhibidor de la Pgp, no tiene ningún efecto en la exposición a la eribulina (AUC y Cmáx). Los estudios "in vitro" también han indicado que la eribulina no es un sustrato de OCT1.

Tras la administración de ¹⁴C-eribulina a los pacientes, aproximadamente el 82 % de la dosis se elimina en las heces y el 9 % en la orina, lo que indica que el aclaramiento renal no representa una vía de eliminación significativa de la eribulina.

La eribulina sin alterar representala mayor parte de la radiactividad total en heces y orina.

Toxicidad: No se han realizado estudios de carcinogénesis con la eribulina.

Aunque no se han realizado estudios específicos sobre la fertilidad con eribulina, en los estudios con dosis repetidas, se observó toxicidad testicular en las ratas (hipocelularidad del epitelio seminífero con hipospermia/aspermia) y en los perros. Un estudio de desarrollo embriofetal en ratas se observó toxicidad para el desarrollo y potencial teratogénico de la eribulina. Las ratas preñadas recibieron un tratamiento con mesilato de eribulina equivalente a 0.009, 0.027, 0.088 y 0.133 mg/kg de eribulina en los días 8, 10 y 12 de gestación. Se observó un aumento del número de resorciones y una reducción
del peso fetal relacionados con la dosis,y se registró un aumento de la incidencia de malformaciones (ausencia de mandíbula inferior, lengua, estómago y bazo) con dosis de 0.133 mg/kg.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico con progresión de la enfermedad después de, al menos, un régimen de quimioterapia para la enfermedad avanzada

Administración intravenosa

• Adultos: La dosis recomendada de eribulina es de 1,23 mg/m2 , que se debe administrar por vía intravenosa durante 2 a 5 minutos en los días 1 y 8 de cada ciclo de 21 días.

La dosis recomendada de eribulina en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) es de 1,1 mg / m² administrados por vía intravenosa durante 2 a 5 minutos en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días.

La dosis recomendada de eribulina en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh B) es de 0,7 mg / m² administrados por vía intravenosa durante 2 a 5 minutos en los días 1 y 8 de un ciclo de 21 días.

Algunos pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de la creatinina <50 ml/min) pueden presentar una mayor exposición a la eribulina y pueden necesitar una reducción de la dosis.

La eribulina no se debe administrar los días 1 o 8 en cualquiera de los siguientes casos:

• Neutrófilos: < 1,000/mm³
• Plaquetas: < 75,000/mm³
• Toxicidad no hematológica de grado 3 o 4.

La dosis del día 8 se debe retrasar en una semana como máximo si:

• Si las toxicidades no se resuelven o mejoran a = Grado 2 el día 15, se debe omitir la dosis.
• Si las toxicidades se resuelven o mejorar a = Grado 2 el día 15, administrar eribuliba con una dosis reducida e inciar el siguiente ciclo no antes de dos semanas más tarde

Las recomendaciones para la reducción del tratamiento son las siguientes:

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La eribulina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los componentes de la formulación.

Se deben llevar a cabo hemogramas completos antes de cada dosis y aumentar la frecuencia de la vigilancia en los pacientes que desarrollan citopenia de grado 3 o 4. Se debe retrasar la administración de eribulina y reducir las dosis posteriores en pacientes que experimentan neutropenia febril o neutropenia de grado 4 que dura más de 7 días.

Se produjo neuropatía de grado 3 en un 8% (40/503) de los pacientes, y de grado 4 en el 0,4% (2/503) de los pacientes en el Estudio 1. La neuropatía periférica fue la toxicidad más común que obligó a la interrupción de la eribulina (5% de los pacientes). Se produjo una a neuropatía de una duración superior a un año en 5% (26/503) de los pacientes. Veintidós por ciento (109/503) de los pacientes desarrolló una nueva o un empeoramiento de la neuropatía.

Se deben controlar los pacientes para detectar signos de neuropatía motora periférica y sensorial.

En un estudio abierto no controlado con monitorización del EGG en 26 pacientes, se observó una prolongación del intervalo QT en el día 8, independiente de la concentración de eribulina, sin prolongación del intervalo QT observada en el día 1.Se recomienda la monitorización del ECG si se inicia la terapia en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias, bajo tratamiento con fármacos que prolongan el intervalo QT, incluyendo los antiarrítmicos de la clase Ia y III y con anomalías de los electrolitos Debe asegurarse una correcta hipopotasemia o hipomagnesia antes de iniciar la eribulina y se deben supervisar estos electrolitos periódicamente durante el tratamiento. Evitar la eribulina en pacientes con síndrome de QT largo congénito.

La eribulina se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios sobre uso de eribulina en mujeres embarazadas. La eribulina es embriotóxica, fetotóxica y teratogénica en ratas. No debe utilizarse durante el embarazo, a no ser que sea claramente necesario y después de considerar cuidadosamente las necesidades de la madre y el riesgo para el feto. Se debe informar a las mujeres en edad fértil que eviten quedarse embarazadas mientras ellas o sus parejas reciben eribulina que deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta 3 meses tras finalizar el tratamiento.

Se desconoce si la eribulina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se puede excluir el riesgo de los recién nacidos y, por lo tanto la eribulina está contraindicad durante la lactancia .

INTERACCIONES

Nos son de esperar interacciones medicamentosas con inhibidores de CYP3A4, inductores de CYP3A4 o inhibidores o inhibidores de la glicoprotéina (PGP). No se observaron diferencias clínicamente significativas en la exposición (AUC) en pacientes con tumores sólidos avanzados cuando la eribulina se administró con o sin ketoconazol (un inhibidor potente de CYP3A4 y un inhibidor de la P-gp) y cuando se administró con o sin rifampicina (un inductor de la CYP3A4)La Eribulina no inhibe las isoenzimas CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o CYP3A4 y tampoco induce las CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4 en concentraciones clínicas relevantes. No se espera que la eribulina pueda alterar las concentraciones plasmáticas de los fármacos que son sustratos de estas enzimas.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en relación con eribulina son supresión de la médula ósea que se manifiesta como neutropenia, leucopenia, anemia y trombocitopenia con infecciones asociadas. También se ha notificado neuropatía periférica o empeoramiento de la neuropatía periférica ya existente. Las reacciones adversas notificadas incluyen toxicidades gastrointestinales, manifestadas como anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, estreñimiento y estomatitis. Otras reacciones adversas incluyen fatiga, alopecia, aumento de las enzimas hepáticas, septicemia y síndrome de dolor musculoesquelético.

La incidencia de los acontecimientos adversos observados en 1503 pacientes con cáncer de mama que recibieron la dosis recomendada de eribulina en cinco estudios de fase II y en dos de fase III. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (=1/10), frecuentes (=1/100 a <1/10), poco frecuentes (=1/1.000 a <1/100), raras (=1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000). Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia dentro de cada intervalo de frecuencia.

• Infecciones: Frecuentes: Infección de las vías urinarias: (8,0 %) (G3/4: 0,5 %), neumonía (1,2 %) (G3/4: 0,8 %), candidiasis bucal , Herpes bucal, infección de las vías respiratorias altas, nasofaringitis, rinitis; Poco frecuentes: septicemia (0,5 %) (G3/4: 0,2 %), septicemia neutropénica (0,1 %) (G3/4: 0,1 %) ; Herpes zoster.
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy frecuentes: neutropenia (57,0 %) (G3/4: 49,7 %) leucopenia (29,3 %) (G3/4: 17,3 %) anemia (20,6 %) (G3/4: 2,0 %): frecuentes: linfocitopenia (4,9 %) (G3/4: 1,4 %) neutropenia febril (4,7 %) (G3/4: 4,5 %), trombocitopenia (4,3 %) (G3/4: 0,7 %); raras: coagulación intravascular diseminada
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes: disminución del apetito (21,9 %) (G3/4: 0,7 %); frecuentes; hipopotasemia (6,1 %) (G3/4: 1,7 %) hipomagnesemia (2,9 %) (G3/4: 0,2 %) , deshidratación (2,8 %) (G3/4: 0,5 %), hiperglucemia, hipofosfatemia.
• Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes; neuropatía periférica (35,6 %) (G3/4: 7,6 %; cefalea (17,2 %) (G3/4: 0,8 %); frecuentes: disgeusia, mareos (7,9 %) (G3/4: 0,5 %), hipoestesia, letargo, neurotoxicidad, insomnio, depresión.
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes : disnea (13,9 %)a (G3/4: 3,1 %), tos (13,6 %) (G3/4: 0,6 %); frecuentes : dolor orofaríngeo, epistaxis, rinorrea; raros: enfermedad pulmonar intersticial
• Trastornos gastrointestinales; muy frecuentes: náuseas (33,8 %) (G3/4: 1,1 %), estreñimiento (19,6 %) (G3/4: 0,6 %), diarrea (17,9 %) (G3/4: 0,8 %), vómitos (17.6 %) (G3/4: 0,9 %); frecuentes : dolor abdominal, estomatitis (9,3 %) (G3/4: 0,8 %), sequedad de boca dispepsia (5,9 %) (G3/4: 0,2 %), enfermedad por reflujo gastroesofágico, úlceras bucales, distensión abdominal; raros: pancreatitis
• Trastornos hepatobiliares: frecuentes: aumento de alanina aminotransferasa (7,6 %) (G3/4: 2,1 %), aumento de aspartato aminotransferasa (7,4 %) (G3/4: 1,5 %), aumento de gammaglutamiltransferasa (1,8 %) (G3/4: 0,9 %) , hiperbilirrubinemia (1,5 %) (G3/4: 0,3 %); poco frecuentes; hepatotoxicidad (1,0 %)
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes: alopecia; frecuentes : exantema, prurito (3,9 %) (G3/4: 0,1 %), trastorno de las uñas, sudoración nocturna, sequedad de piel, eritema, hiperhidrosis, poco frecuentes: eritrodisestesia palmoplantar; raros: angioedema
• Trastornos renales y urinarios: frecuentes: disuria; poco frecuentes: hematuria, proteinuria, fallo renal
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: muy frecuentes: artralgia y mialgia (19,4 %) (G3/4: 1,1 %), dolor de espalda (13,0 %) (G3/4:1,5 %), dolor en las extremidades (10,0 %) (G3/4: 0,7 %); frecuentes: dolor óseo (9,6 %) (G3/4: 1,7 %); espasmos musculares (5,1 %) (G3/4: 0,1 %) dolor musculoesquelético y dolor torácico musculoesquelético, debilidad muscular
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: fatiga/astenia (47,9 %) (G3/4: 7,8 %), pirexia (20,4 %) (G3/4: 0,6 %); frecuentes: inflamación de las mucosas (8,3 %) (G3/4: 1,1 %), edema periférico, dolor, escalofríos, dolor torácico; enfermedad seudogripal
• Trastornos oculares: frecuentes: aumento del lagrimeo (6,0 %) (G3/4: 0,1 %), conjuntivitis
• Trastornos del oído y del laberinto: frecuentes: vértigo; poco frecuentes:acúfenos
• Trastornos cardíacos: frecuentes: taquicardia
• Trastornos vasculares: frecuentes: sofocos ; poco frecuentes: trombosis venosa profunda, embolia pulmonar

Se ha descrito un caso de sobredosis, en el que el paciente recibió de forma inadvertida 7.6 mg de eribulina (aproximadamente 4 veces la dosis prevista) y posteriormente presentó una reacción de hipersensibilidad (grado 3) el día 3 y neutropenia (grado 3) el día 7. Ambas reacciones adversas remitieron con tratamiento de soporte.

No se conoce antídoto para una sobredosis de eribulina. En caso de sobredosis, el paciente deberá ser estrechamente monitorizado.

PRESENTACION

HALAVEN 0.44 mg/ml de eribulina, solución inyectable. Viales de 1, 2 y 3 ml.

OBSERVACIONES

Las opciones de tratamiento de los pacientes con cáncer de mama resistente a antraciclinas y a taxanos incluyen la capecitabina , la gemcitabina , la vinorelbina y la ixabepilona. La eribulina que se ha comercializado este año es mucho más costosa que otras opciones disponibles.

El NICE (National Institute for health Care and Exellence) ha señalado que el aumento de la supervivencia global media fue de 2,7 meses y además, ha llegado a la conclusión de que la eribulina no podía considerarse rentable para los recursos del Servicio Nacional de Salud por su mala relación coste/beneficio

REFERENCIAS