DESCRIPCION

El eculizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado IgG2 producido en cultivos de células de mieloma murino. Se compone de regiones constantes humanas y de regiones determinantes de complementariedad murinas injertadas en una estructura marco humana en los segmentos variables de las cadenas pesada y ligera. El eculizumab se compone de dos cadenas pesadas de 448 aminoácidos y dos cadenas ligeras de 214 aminoácidos, y tiene un peso molecular de aproximadamente 148kDa. Se utiliza para reducir la hemólisis en la hemoglobinuria paroxística nocturna (tambien conocida como síndrome de Marchiafava-Micheli) y el síndrome hemolítico urémico atípico.

Mecanismo de acción: el eculizumab es un anticuerpo monoclonal que se une específicamente con alta afinidas a la proteína del complemento C5, inhibiendo así su escisión en C5a y C5b e impide de la generación del complejo terminal del complemento de C5b-9. El eculizumab inhibe la hemólisis intravascular mediada por complemento terminal en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna y mediada por el complemento de la microangiopatía trombótica (MAT) en pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico.

Una mutación genética en pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna conduce a la generación de poblaciones de glóbulos rojos anormales (conocidas como células PNH) que son deficientes en inhibidores del complemento terminal, rindiendo eritrocitos sensibles a la destrucción persistente mediada por el complemento terminal. La destrucción y la pérdida de estas células (hemólisis intravascular) resulta en unos recuentos de anormales de glóbulos rojos (anemia), y también la fatiga, dificultad en el funcionamiento, el dolor, orina oscura, dificultad para respirar y coágulos de sangre. En síndrome hemolítico urémico atípico el S, deterioro en la regulación de la actividad del complemento conduce a la activación no controlada,del complemento terminal lo que resulta en la activación de plaquetas, el daño celular endotelial y la microangiopatía trombótica.

Farmacocinética: los anticuerpos humanos sufren digestión endocítica en las celulas del sistema reticuloendotelial. El eculizumab contiene solo aminoácidos naturales y no tiene metabolitos activos conocidos. Los anticuerpos humanos se catabolizan principalmente por enzimas lisosómicas formando aminoácidos y péptidos pequeños.

Se ha utilizado un modelo monocompartimental para estimar los parámetros farmacocinéticos del eculizumab tras multiples dosis en 40 pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna. En este modelo, el aclaramiento del eculizumab fue de 22 mL/hr y el voumen de distribución de 7.7 L. La semi-vida plasmátioca fue de 272 ± 82 horas y las concentraciones máximas observadas la semana 26 fueron de 194 ± 76 mg/ml. En pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna la actividad farmacodinámica presenta una correlación directa con las concentraciones séricas de eculizumab, y el mantenimiento de las concentraciones minimas por encima de 35 mg/ml provoca un bloqueo prácticamente completo de la actividad hemolitica en la mayoria de los pacientes.

No se han realizado ensayos especificos para evaluar las vías de excreción/eliminación hepática, renal, pulmonar ni gastrointestinal del eculizumabs. En el riñón normal, los anticuerpos no se excretan y no se filtran debido a su tamaño.

El aclaramiento y la semi-vida del eculizumab también han sido evaluados durante las intervenciones de intercambio plasmático. El intercambio de plasma dió lugar a una disminucion de aproximadamente el 50% de las concentraciones de eculizumab después de una intervencion de 1 hora y la semi-vida de eliminacion de eculizumab se redujo a 1,3 horas. Se recomienda una dosis adicional de eculizumab cuando se administre a pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico que reciben una infusion de plasma o de intercambio plasmático.

Toxicidad: No se han realizado estudios de carcinogénesis a largo plazo. Tampoco se han llevado a cabo estudios de genotoxicidad.

Aunque no se han estudiado los efectos del eculizumab sobre la fertilidad no se han estudiado en animales, las inyecciones intravenosas en ratones machos y hembras con un anticuerpo anti-C5 murino de hasta 4.8 veces el equivalente de la dosis clínica de eculizumab no tuvo efectos adversos sobre el apareamiento ni la fertilidad.

Se llevaron a cabo estudios de reproducción animal en ratones con dosis de un anticuerpo anti-C5 murino que se aproximaba 2-4 veces (dosis baja) y 4-8 veces (dosis alta) a la dosis recomendada de eculizumab en el ser humano. Cuando la exposición de los animales al anticuerpo se produjo desde antes del apareamiento hasta la gestación temprana, no se observó disminución en la fertilidad o el rendimiento reproductivo. Cuando la exposición materna al anticuerpo se produjo durante la organogénesis, se observaron dos casos de displasia de retina y un caso de hernia umbilical entre las 230 crías de madres expuestas a la dosis más alta de anticuerpo. Sin embargo, la exposición no aumentó la pérdida fetal o muerte neonatal. Cuando la exposición materna al anticuerpo se produjo desde la implantación hasta el destete, se observó un mayor número de crias machos moribundas o muertas. (1/25 controles, 2/25 del grupo de dosis baja, 5/25 del grupo de dosis alta). Las crías supervivientes tuvieron un desarrollo y una función reproductiva normales.

INDICACIONES Y POSOLOGÍA

Tratamiento de pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN):

Administración intravenosa:

• Adultos: La pauta posológica para pacientes adultos ( > 18 años) comprende una fase inicial de 4 semanas seguida de una fase de mantenimiento: durante las primeras 4 semanas se administran semanalmente 600 mg de eculizumab mediante una perfusión intravenosa semanal de 25-45 minutos de duración. La fase de mantenimiento comienza en la quinta semana, se administrando 900 mg de eculizumab mediante una perfusión intravenosa de 25-45 minutos, seguida de una administración de 900 mg de mediante perfusión intravenosa de 25-45 minutos cada 14 ± 2 días.

Tratamiento de pacientes con síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa):

Administracion intravenosa:

• Adultos: La pauta posológica para pacientes adultos (> 18 años de edad) consiste en una fase inicial de 4 semanas seguida de una fase de mantenimiento: durante las primeras 4 semanas se administrarán 900 mg de eculizumab mediante una perfusión intravenosa semanal de 25-45 minutos de duración. En la quinta semana se administrarán 1.200 mg mediante una perfusión intravenosa de 25-45 minutos, seguida de una administración de 1.200 mg mediante perfusión intravenosa de 25-45 minutos cada 14 ± 2 días.

Pacientes pediátricos: En pacientes HPN y SHUa pediátricos con peso corporal inferior a 40 kg de peso, la pauta posológica del eculizumab consiste en:

30 - < 40 kg: inicial: 600 mg semanales x 2; mantenimiento: 900 mg la 3ª semana; después 900 mg cada 2 semanas
20 - < 30 kg: inicial: 600 mg semanales x2; mantenimiento: 600 mg la 3ª semana; después 600 mg cada 2 semanas
10 - < 20 kg: inicial: 600 mg semanales x 1; mantenimiento: 300 mg la 2ª semana; después 300 mg cada 2 semanas
5 - < 10 kg: inicial: 300 mg semanales x 1: mantenimiento: 300 mg la 2ª semana; después 300 mg cada 3 semanas

En el caso de un tratamiento concomitante con plasmaféresis, intercambio plasmático o infusión de plasma fresco en los pacientes con síndrome hemolítico uremico activo, se requiere una dosis adicional de eculizumab:

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El eculizumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al eculizumab, a las proteínas murinas o a cualquiera de los componentes de su formulacion.
Se han descrito infecciones meningocócicas my graves y fatales en pacientes tratados con eculizumab. Se recomienda la vacuna meningocócica en todos los pacientes con deficiencias del complemento. Los pacientes deben ser inmunizados al menos dos semanas antes de la administración de la primera dosis de eculizumab.

Debido a su mecanismo de acción, el tratamiento con eculizumab debe administrarse con precaución a pacientes con infecciones sistémicas activas. Los pacientes podrían incrementar su susceptibilidad a infecciones, especialmente a bacterias encapsuladas. Adicionalmente, se han desarrollado infecciones por Aspergillus en pacientes neutropénicos o inmunocomprometidos. Los niños tratados con eculizumab tienen un riesgo mayor de desarrollar infecciones por Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenza tipo b. Se recomienda la administración previa de las vacunas correspondientes.

La administración de eculizumab puede causar reacciones asociadas a la perfusión o inmunogenicidad, con el riesgo consiguiente de reacciones alérgicas o de hipersensibilidad (incluida anafilaxia). En todos los casos de pacientes que presenten una reacción grave debida a la perfusión debe interrumpirse la administración del eculizumab, y se deberá instaurar el tratamiento médico adecuado.

Los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna deben monitorizarse para detectar la presencia de signos y síntomas de hemólisis intravascular. Estos controles deben incluir la medición de la concentración sérica de lactato deshidrogenasa (LDH). En los pacientes con hemoglobinuria paroxística nocturna que reciban eculizumabs, además de realizar el control dela hemólisis intravascular por medición de los niveles de LDH, puede ser necesario realizar un ajuste de dosis dentro de la pauta recomendada de 14 ±2 días durante la fase de mantenimiento (hasta cada 12 días).

Los pacientes con sindrome hemolítico urémico activo deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo recuento de plaquetas, niveles séricos de lactato deshidrogenasa (LDH) y creatinina sérica. Puede ser necesario ajustar la dosis recomendada dentro de la pauta posológica recomendada de 14 ± 2 días durante la fase de mantenimiento (hasta cada 12 días).

Los signo y síntomas iniciales de una microangiopatía trombótica incluyen cambios en el estado mental status, convulsiones, angina, disnea, o trombosis. Además los siguientes cambios en alguno de los parámetros siguientes puede identificar una microangiopatía trombótica: un disminución del 25% o más en la cuenta de plaquetas ; un aumento del 25% o más en la creatinina sérica o un aumento de la LDH en un y 25% o mas, en comparación con los los niveles basales durante el tratamiento con eculizumab.

Después de discontinuar el tratamiento con eculizumab, los pacientes deben ser monitorizados al menos durante 8 semanas poara detectar cualquier síntoma de hemólisis.

El eculizumab se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. Se sabe que las IgG humanas atraviesan la barrera placentaria humana y, por lo tanto, el eculizumab puede potencialmente causar la inhibición del complemento terminal en la circulación fetal. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y hasta 5 meses después. No se dispone de datos clínicos sobre embarazos expuestos con eculizumab. Por consiguiente, este fármaco sólo debe utilizarse durante el embarazo si fuera claramente necesario.

Se desconoce si eculizumab se excreta en la leche materna. Puesto que muchos medicamentos e inmunoglobulinas sí se excretan en la leche humana, y dado el potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento y hasta 5 meses después.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios de interacciones del eculizumab con otros farmacos.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas notificadas con eculizumab se enumeran seguidamente siguiendo la clasificación por órganos y sistemas, y su frecuencia.

• Infecciones e infestaciones: frecuentes: sepsis meningocócica, infección por Aspergillus, artritis bacteriana, infección del tracto respiratorio superior, nasofaringitis, bronquitis, herpes bucal, infección del tracto urinario, infección vírica; poco frecuentes: meningitis meningocócica, infección por Neisseria, septicemia, shock séptico, neumonía, infección del tracto respiratorio inferior; infección fúngica, infección por Haemophilus influenzae, absceso, celulitis, gripe, infección gastrointestinal, cstitis, infección gingival, sinusitis, infección de los dientes , impétigo
• Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos): poco frecuentes: melanoma maligno, síndrome mielodisplásico
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: trombocitopenia, leucopenia, hemólisis; poco frecuentes: coagulopatía, aglutinación de eritrocitos, factor de coagulación anormal, anemia, linfopenia
• Trastornos del sistema nervioso; muy frecuentes: cefalea; frecuentes; mareos, disgeusia; poco frecuentes: síncope, temblor, depresión, ansiedad, insomnio, alteraciones del sueño, cambios de humor, parestesia
• Trastornos del sistema inmunológico: frecuentes: reacción anafiláctica; poco frecuentes: hipersensibilidad
• Trastornos endocrinos: poco frecuentes: enfermedad de Graves-Basedow
• Trastornos del metabolismo y de la nutrición: frecuentes: pérdida del apetito; poco frecuentes: anorexia
• Trastornos de los sentidos: poco frecuentes: visión borrosa, irritación de la conjuntiva; tinnitus, vértigo
• Trastornos cardiovasculares: frecuentes: hipotensión; poco frecuentes: palpitaciones, hipertensión maligna, hipertensión, hematoma, sofocos, trastorno venoso
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: frecuentes: disnea, tos, congestión nasal, color
  faringolaríngeo; poco frecuentes: rinorrea, epistaxis, irritación de la garganta
• Trastornos gastrointestinales: frecuentes: diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, estreñimiento, dispepsia
  poco frecuentes: peritonitis, reflujo gastroesofágico, distensión abdominal, dolor gingival
• Trastornos hepatobiliares: poco frecuentes: ictericia
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: exantema, alopecia, prurito; poco frecuentes: urticaria, dermatitis, eritema, petequias, despigmentación de la piel, hiperhidrosis, sequedad de la piel
• Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: artralgia, dolor muscular, calambres
  musculares, dolor óseo, dolor de espalda, dolor en el cuello, dolor de las extremidades; poco frecuentes: trismus, hinchazón de las articulaciones
• Trastornos renales y urinarios: poco frecuentes: insuficiencia renal, hematuria, disuria
• Trastornos del aparato reproductor y de la mama: poco frecuentes: erección espontánea, trastornos menstruales
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: frecuentes: edema, molestias torácicas, pirexia, escalofríos, fatiga, astenia, enfermedad pseudogripal; poco frecuentes: dolor torácico, parestesia
  en el lugar de perfusión, dolor en el lugar de la perfusión, extravasación, sensación de calor

Adicionalmente se han descrito Test de Coombs positivos, incrementos de la alanina aminotransferasa, incrementos de la aspartato aminotranferasa, incremento de la gamma-glutamiltransferasa, disminución del hematocrito y disminución de la hemoglobina

PRESENTACION

SOLIRIS, vial de 300 mg de eculizumab (10 mg/mL)

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Monografía creada el 1 de marzo de 2015. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).