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DESCRIPCION
La enfuvirtida
es un miembro de la clase terapéutica denominada inhibidores
de la fusión, que impide que la membrana del virus HIV se fusione
con la membrana de las células CD4+. La enfuvirtida se utiliza,
en combinación con otros antiretrovirales, en el tratamiento
del SIDA
Mecanismo
de acción: la enfuvirtida es un polipéptido sintético
lineal que consta de 36 aminoácidos que interfiere con la entrada
del HIV en las células uniéndose a una subunidad de la
glicoproteína que forma la cubierta del virus, lo que impide
los cambios conformacionales necesarios para que se produzca la fusión
de las membranas del virus y de las células diana.
La enfuvirtida
presenta una potente actividad antivírica oscilando las mínimas
concentraciones inhibitorias entre 18 y 1260 ng/mL. Presenta sinergismo
cuando se combina con otros antiretrovíricos incluyendo la zidovudina,
lamivudina, nelvinavir, indinavir, y efavirenz.
El tratamiento
con enfuvirtida puede ocasionar mutaciones en el HIV (cambios por sustitución
de los aminoácidos en las posiciones 36 a 38 de la glicoproteína
gp41) lo que resulta en una reducción de la actividad del fármaco.
En cambio, la enfuvirtida no presenta resistencias cruzadas con otros
antiretrovíricos y cepas del HIV resistentes a los inhibidores
de la transcriptasa, de la transcriptasa reversa y la proteasa son plenamente
susceptibles a la enfuvirtida
Farmacocinética:
las características farmacocinéticas de la enfuvirtida
en pacientes con HIV. Después de la administración subcutánea
de 90 mg de enfuvirtida, la biodisponibilidad absoluta resultó
de 84,3 ± 15,5%. La Cmax media fue de 4,59 ± 1,5µg/ml,
y el AUC fue de 55,8 ± 12,1µg*h/ml. La absorción
subcutánea de la enfuvirtida es proporcional a la dosis administrada
en el intervalo de 45 a 180 mg., sin que se observen diferencias según
el lugar de la inyección. Las concentraciones plasmáticas
en el estado de equilibrio (steady-state) varían entre 2,6 y
3,4 µg/ml .
El volumen
de distribución en el equilibrio tras la administración
intravenosa de una dosis de 90 mg de enfuvirtida fue de 5,5 ±
1,1 l. La enfuvirtida se une en un 92% a las proteínas del plasma
infectado por el VIH, en un intervalo de concentraciones plasmáticas
de 2 a 10 µg/ml. La enfuvirtida se une sobre todo a la albúmina
y, en menor medida, a la glicoproteína ácida ?a-1.
En los estudios in vitro, la enfuvirtida no fue desplazada de su lugar
de unión por otros fármacos, ni tampoco desplazaba a otros
fármacos de sus lugares de unión.
Por su
naturaleza peptídica la enfuvirtida, se cataboliza en sus aminoácidos
constituyentes que son reciclados. Los estudios in vitro con microsomas
humanos y los estudios in vivo señalan que la enfuvirtida no
inhibe las enzimas del citocromo P450. En estudios in vitro con microsomas
y hepatocitos humanos, la hidrólisis del grupo amida de la fenilalanina
carboxiterminal determina un metabolito desamidado, cuya formación
no depende del
NADPH. Este metabolito se detecta en el plasma humano después
de administrar la enfuvirtida y con
un valor del AUC que varía entre el 2,4 y el 15% del AUC de la
enfuvirtida.
El aclaramiento de la enfuvirtida tras la administración intravenosa
de 90 mg fue de 1,4 ± 0,28 l/h y la semivida de eliminación
fue de 3,2 ± 0,42 h. Después de administrar una dosis
subcutánea de 90 mg de enfuvirtida, la semivida de eliminación
es de 3,8 ± 0,6 h. El aclaramiento en las mujeres es un 20% menor
que en los hombres, independientemente del peso y de la edad. Esta diferencia
no parece tener significancia clínica
Pacientes
pediátricos: la dosis de 2 mg/kg aplicada dos veces al día
(con un máximo de 90 mg, dos veces al día) ocasiona unas
concentraciones plasmáticas de enfuvirtida similares a las de
los pacientes adultos tratados con 90 mg, dos veces al día.
Insuficiencia
Hepática: No se ha investigado la farmacocinética de la
enfuvirtida en pacientes con alteración de la función
hepática.
Insuficiencia
Renal: No se ha realizado un estudio específico de farmacocinética
en pacientes con alteración renal ni entre aquellos sometidos
a diálisis. Sin embargo, el análisis de los datos de la
concentración plasmática de los pacientes que intervinieron
en los ensayos clínicos revela que el aclaramiento de la enfuvirtida
no se ve afectado con ningún efecto clínico relevante
cuando el aclaramiento de creatinina es mayor de 35 ml/min.
Pacientes
ancianos: La farmacocinética de la enfuvirtida tampoco se ha
investigado de manera formal entre personas de 65 ó más
años
Toxicidad:
Los estudios preclínicos (seguridad farmacológica,
toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y desarrollo embrionario
tardío) .no muestran riesgos especiales para los seres humanos
No se han realizado estudios de carcinogenicidad a largo plazo en animales.
En los
estudios con cobayas se observó que la enfuvirtida induce una
hipersensibilidad tardía por
contacto. Los estudios in vitro han mostrado que la enfuvirtida puede
actuar como un agonista del
receptor formil peptídico, un receptor presente en los leucocitos
que se cree que es importante para la
defensa temprana frente a la infección. Se desconoce la relevancia
clínica de estos hallazgos.
INDICACIONES
Y POSOLOGIA
 Tratamiento
de la infección por HIV:
La enfuvirtida
está indicada en combinación con otros medicamentos antiretrovirales
en el tratamiento de pacientes infectados por el VIH-1 en los que han
fallado los tratamientos con al menos un medicamento de cada una de
las siguientes clases antiretrovirales: inhibidores de la proteasa,
inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos
e inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos.
También está indicada en aquellos pacientes que no toleran
el tratamiento con otros antiretrovirales.
Administración
subcutánea:
- Adultos
y adolescentes ? 16 años: La dosis recomendada de enfuvirtida
es de 90 mg, dos veces al día, en inyección subcutánea
en el brazo, la cara anterior del muslo o el abdomen.
- Pacientes
ancianos: No hay experiencia en pacientes mayores de 65 años.
- Niños
?6 años y adolescentes: La experiencia se basa en un número
muy limitado de niños. Las dosis empleadas hasta el momento
son de 2 mg/kg administradas 2 veces al día
CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
La enfuvirtida
está contraindicada en pacientes que muestren reacciones sistémicas
de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes
de la formulación. La enfuvirtida no cura la infección
por HIV, tan sólo frena el desarrollo de la infección
La enfuvirtida
se debe administrar como parte de un tratamiento combinado. Se debe
consultar también los resúmenes de las características
del producto de los otros medicamentos antiretrovirales que se empleen
en la combinación. Al igual que otros antiretrovirales, la enfuvirtida
debe combinarse lo más adecuadamente posible con otros antiretrovirales
a los cuales el virus del paciente sea sensible Se debe advertir a los
pacientes que no se ha demostrado que los tratamientos con enfuvirtida
prevengan el riesgo de transmisión de VIH a otras personas, a
través del contacto sexual o de la contaminación de la
sangre. Los pacientes deben continuar empleando las medidas de prevención
apropiadas.
Se ha
observado un aumento de la incidencia de algunas infecciones bacterianas
en pacientes tratados con enfuvirtida. en particular deje neumonía.
Los pacientes deben recibir una vigilancia estrecha por si apareciera
algún signo o síntoma de neumonía.
El tratamiento con enfuvirtida se ha asociado ocasionalmente con reacciones
de hipersensibilidad y en raras ocasiones, las reacciones de hipersensibilidad
se han repetido con la reexposición. Las complicaciones incluyen
rash, fiebre, náuseas y vómitos, escalofríos, rigidez,
hipotensión, y posible reacción primaria del complejo
inmune, dificultad respiratoria y glomerulonefritis. Los pacientes que
presenten signos o síntomas de una reacción de hipersensibilidad
sistémica suspenderán el tratamiento con enfuvirtida y
acudirán al médico para su evaluación inmediata.
El tratamiento con enfuvirtida no se debe reiniciar tras la aparición
de signos y síntomas sistémicos consistentes con una reacción
de Hipersensibilidad
Se desconoce
la seguridad y eficacia de la enfuvirtida en la enfermedad hepática
y en pacientes con insuficiencia renal grave
Cuando
se instaura una terapia antiretroviral combinada en pacientes infectados
por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria
frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos
y provocar situaciones clínicas graves (retinitis por citomegalovirus,
infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía
por Pneumocystis carinii), o un empeoramiento de los síntomas.
Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas
o meses después del inicio de la terapia antiretroviral combinada.
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