EXENATIDA

DESCRIPCION

La exenatida es una incretina sintética con una secuencia de aminoácidos que solapa parcialmente el péptido similar al glucagon (GLP, Glucagon Like Peptide) y que puede fijarse al receptor del GLP activándole. Con esto, estimula la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas. La exenatida, sola o en combinación con metformina, sulfonilureas o tiazolidindionas se utiliza en el tratamiento de la diabetes tipo 2. También se utiliza como coadyuvante a insulina basal con o sin metformina y/o pioglitazona en adultos que no hayan alcanzado un adecuado control glucémico con estos medicamentos.

Mecanismo de acción: las incretinas son proteínas entre las que se encuentra el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) que actúan sobre las células beta del páncreas estimulando la secreción de la insulina. Son responsables de entre el 50 y el 70% de la secreción posprandial de insulina. Las incretinas más representativas son el Glucagón-Like Peptide-1 (GLP-1) y el Glucose dependent Inhibitory Peptide (GIP) que son degradadas rápidamente (en 1-2 minutos) por la enzima dipeptidil-dipeptidasa 4 (DPP-4). La exenatida es un agonista del receptor del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) que presenta varias acciones similares a las del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). La exenatida se une y activa el conocido receptor de GLP-1 humano in vitro, estando su mecanismo de acción mediado por el AMP cíclico y/u otras vías de señalización intracelular. La exenatida incrementa, de forma glucosa-dependiente, la secreción de insulina de las células beta del páncreas.

La exenatida suprime la secreción de glucagón anormalmente elevado en la diabetes tipo 2. Bajas concentraciones de glucagón conllevan un descenso de la producción de glucosa hepática. Sin embargo, exenatida no afecta a la respuesta normal de glucagón ni de otras hormonas a la hipoglucemia. Adicionalmente la exenatida ralentiza el vaciado gástrico y por ello reduce la absorción intestinal de la glucosa.

La exenatida es eliminada principalmente por filtración glomerular y consiguiente degradación proteolítica.El aclaramiento aparente medio de la exenatida en humanos es de 9 l/h y la media de la semivida terminal es de 2,4 h. Estas características farmacocinéticas de exenatida son independientes de la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min), o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min), el aclaramiento de exenatida se reduce levemente en comparación con el aclaramiento en individuos con función renal normal (13 % de reducción en la insuficiencia renal leve y un 36 % de reducción en la moderada). El aclaramiento se reduce significativamente (84 %)en pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento con diálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática: la exenatida se elimina principalmente por el riñón, y por tanto, no es de esperar que la disfunción hepática afecte a sus concentraciones sanguíneas.

Toxicidad: en las ratas hembras que recibieron exenatida durante 2 años, se observó un aumento de la
incidencia de adenomas benignos de células-C tiroideas a la dosis más alta de 250 ?g/kg/día (equivalentes a 130 veces la dosis humana). No hubo respuesta tumorígena en ratas machos ni en ratones de ambos sexos.

No se han comprobado efectos dañinos directos sobre la fertilidad o gestación en los animales de laboratorio. Altas dosis de exenatida durante la mitad de la gestación causaron efectos sobre el esqueleto y redujeron el crecimiento fetal en ratones. El crecimiento neonatal se redujo en ratones expuestos a altas dosis durante los últimos estadíos de la gestación y lactancia.

En las conejas preñadas a las que administraron dosis subcutáneas de 0.2, 2, 22, 156, o 260 ?g/kg/día desde el día 6 de la gestación hasta el día 18 (organogénesis), se observó una osificación fetal irregular con las dosis 2 ?g/kg/día (equivalente a 12 veces la dosis humana).

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la diabetes tipo 2.

Administración subcutánea:

• Adultos: el tratamiento con exenatida debe ser iniciado con una dosis de 5 ?g de exenatida dos veces al día durante al menos un mes con el objeto de mejorar la tolerabilidad. Esta dosis se puede luego aumentar a 10 ?g dos veces al día para mejorar de forma adicional el control glucémico. No se recomiendan dosis superiores a 10 ?g dos veces al día.
• Pacientes de edad avanzada: la exenatida debe ser utilizada con precaución en pacientes mayores de 70 años y se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 ?g a 10 ?g.
• Pacientes con insuficiencia renal:
  - aclaramiento de creatinina entre 50-80 ml/min: no es necesario un ajuste de la dosis de exetanida en pacientes con insuficiencia renal leve
  - aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min: en pacientes con insuficiencia renal moderada
  se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 ?g a 10 ?g
  - aclaramiento de creatinina < 30 ml/min: no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave
• Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y efectividad de exenatida en pacientes menores de 18 años de edad.

Cuando se añade la exenatida a pacientes ya tratados con metformina o con glitazonas, se puede continuar con las dosis utilizadas de estos fármacos. Por el contrario, cuando la exenatida se añade a sulfonilureas o insulina, es necesario reducir las dosis de estos últimos para evitar el riesgo de hipoglucemias.

La exenatida no debe ser administrada mediante inyección intravenosa o intramuscular.

Exenatida en el Parkinson

Los efectos neurotróficos y neuroprotectores de la estimulación de los receptores de GLP-1 han sido caracterizados en numerosos estudios in vitro y preclínicos con la exenatida. Recientemente se ha llevado a cabo el primer estudio clínico abierto en 45 pacientes on Parkinson que fueron tratados durante un año

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La exenatida está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los componentes de su formulación.

La exenatida no debe ser utilizada en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Se han notificado casos raros de alteración de la función renal, incluyendo aumento de la creatinina sérica, disfunción renal, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica e insuficiencia renal aguda, requiriendo algunas veces hemodiálisis. Algunos de estos casos ocurrieron en pacientes que estaban recibendo medicamentos conocidos por afectar a la función renal/estado de hidratación. Los medicamentos concomitantes incluyeron inhibidores de enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas de la angiotensina-II, medicamentos antiinflamatorios no esteroideos y diuréticos.

No se recomienda el uso de exenatida en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluyendo gastroparesia. Su uso está comúnmente asociado con reacciones adversas gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea.

Se han notificado casos raros de pancreatitis aguda caracterizada por dolor abdominal intenso y persistente. La resolución de la pancreatitis se consigue con tratamiento de apoyo pero se han notificado casos muy raros de pancreatitis necrotizante o hemorrágica y/o muerte. Si hay sospecha de pancreatitis, la exenatida y otros medicamentos potencialmente sospechosos deben ser discontinuados. No se debe reanudar el tratamiento con exenatida después de que se haya diagnosticado una pancreatitis.

Se ha observado una pérdida de peso mayor a 1,5 kg a la semana, en aproximadamente un 5 % de los pacientes de ensayos clínicos tratados con exenatida. Una pérdida de peso tan rápida puede tener consecuencias perjudiciales.

La exenatida se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de exenatida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado una cierta toxicidad reproductiva. No debe utilizarse la exenatida durante el embarazo y se recomienda el uso de insulina.

Se desconoce si exenatida se excreta en la leche materna, por lo que nodebe ser utilizada durante la lactancia.

INTERACCIONES

La ralentización del vaciado gástrico producido por la exenatida puede reducir el grado y velocidad de la absorción de medicamentos administrados por vía oral. Se debe realizar un seguimiento cercano de aquellos pacientes que estén recibiendo medicamentos con un estrecho margen terapéutico o medicamentos que requieran una cuidadosa monitorización clínica p.ej, teofilina, warfarina) .

Las formulaciones gastrorresistentes que contengan sustancias susceptibles de ser degradadas en el estómago, como inhibidores de la bomba de protones, se deben tomar al menos 1 hora antes o más de 4 horas después de la inyección de exenatida.

Se ha observado un retraso en el tmax de aproximadamente 2 h cuando se administró digoxina, lisinopril o warfarina 30 min después de exenatida. No se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la Cmax o el AUC. Sin embargo, desde su introducción en el mercado, se ha comunicado un aumento de la Razón Normalizada Internacional (INR) durante el uso concomitante de warfarina y exenatida. Se debe monitorizar frecuentemente el INR al inicio y durante el escalado de la dosis de exenatida en pacientes estabilizados con warfarina y/o derivados cumarínicos.

Aunque la exenatida puede afectar las concentraciones plasmáticas máxima y las AUC de algunos fármacos como el paracetamol, la lovastatina y otras estatinas, no se han observado efectos clínicos relevantes. Tampoco tienen significancia clínica los cambios observados después de la administración de anticonceptivos orales a base de 30 ?g de etinil estradiol y 150 ?g de levonorgestrel.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más frecuentes son principalmente gastrointestinales (náusea, vómitos y diarrea). La nausea en particular fue frecuentemente notificada (30-40%), asociada con el inicio del tratamiento, disminuyendo a lo largo del tiempo. Además, la náusea fue dosis-dependiente.

Los pacientes pueden experimentar hipoglucemia cuando se administra exenatida con una sulfonilurea.

La mayoría de las reacciones adversas asociadas con exenatida fueron de intensidad leve a moderada. Desde la comercialización de exenatida dos veces al día, se han notificado raramente casos de pancreatitis aguda e insuficiencia renal aguda.

Se han notificado aproximadamente un 5,1 % de reacciones en el lugar de inyección. Estas reacciones han sido habitualmente leves y no han dado lugar a la suspensión del tratamiento.

Como ocurre con todos los medicamentos peptídicos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-exenatida durante el tratamiento. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron anticuerpos, los niveles de anticuerpos disminuyeron a lo largo del tiempo y permanecieron bajos a lo largo de 82 semanas. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos a exenatida tendieron a padecer más reacciones en el lugar de inyección (por ejemplo: enrojecimiento de la piel y picor), pero tuvieron la misma incidencia y tipo de acontecimientos adversos que aquellos sin anticuerpos anti-exenatida. El examen de las muestras con anticuerpos positivos de un estudio no controlado a largo plazo, no reveló reactividad cruzada significativa con péptidos endógenos similares (glucagón o GLP-1).

Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos realizados en comparación con el placebo fueron:

PRESENTACION

BYETTA, pluma precargada contiene 60 dosis de solución conservada estéril (aproximadamente 2,4 ml).

REFERENCIAS

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