DESCRIPCION

El etanercept es una proteína dimérica de fusión que consta de una parte extracelular de 75 kdaltons constituida por la porción de reconocimiento de ligandos del receptor al factor de necrosis tumoral (TNFr) y de otra parte constituida por la porción Fc de la inmunoglobulina humana IgG1. El componente Fc del etanercept contiene los dominios C_H2, C_H3 y la región que hace de charnela, pero no el dominio C_H1 de la IgG1. El etanercept es producido por ingeniería genética en células convenientemente modificadas de ovario de Hamster chino. La proteína tiene 934 aminoácidos y un peso molecular de 150 kdaltons.

Mecanismo de acción: el etanercept se une específicamente al factor de necrosis tumoral (TNF) bloqueando su interacción con los receptores al TNF de la superficie de la célula. El TNF es una citokina natural implicada en numerosas respuestas inflamatorias e inmunológicas. Juega un papel muy importante en los procesos inflamatorios en la artritis reumatoide, la artritis juvenil y en la espondilitis anquilosante. También juega un papel importante en el desarrollo de la psoriasis en placas.

Se conocen dos receptores de membrana para el TNF, el TNF-R1 que existe unido a la membrana celular (mem-TNF-R1) o libre en solución (s-TNF-R1) y el TNF-R2, preferentemente unido a la membrana celular. La actividad biológica del TNF depende de su capacidad para unirse a estos receptores de superficie.

El etanercept es capaz de unirse a dos moléculas de TNF inhibiendo in vitro la actividad de este factor. Además, este fármaco es activo en una serie de modelos animales representantes de la inflamación como el modelo de artritis murina inducida por colágeno o en el ratón "TNF-knockout". El etanercept inhibe la unión de ambios tipos de TNF a y b, con lo que inactiva las funciones biológicas del TNF. Adicionalmente, el etanercept modula las respuestas que son inducidas o reguladas por el TNF como son las proteínas de adhesión, varias citokinas y la metaloproteinasa-3.

Farmacocinética: después de la administración de una dosis subcutánea de 25 mg a pacientes con artritis reumatoide se observó una semi-vida de eliminación de 102 ± 30 h, con un aclaramiento de 160 ± 80 mL/h. Las máximas concentraciones de 1.1 ± 0.6 mg/ml se observaron a las 69 ± 34 horas. A los 6 meses de un tratamiento con 2 inyecciones semanales de etanercept las máximas concentraciones plasmáticas fueron de 2.4 ± 1.0 mg/ml. Estos sujetos mostraron un aumento en las áreas bajo las curvas del orden del cuádruple con las dosis repetidas en comparación con las dosis únicas. Unos resultados similares fueron obtenidos en pacientes con psoriasis en placas.

No se modifican sustancialmente los perfiles de las concentraciones séricas cuando se administra una dosis subcutánea única de 50 mg a la semana o dos dosis de 25 mg a la semana. Los parámetros farmacocinéticos tampoco varían entre hombres y mujeres ni con la edad. No se han realizado estudios farmacocinéticos en sujetos con insuficiencia renal o hepática.

En pacientes con artritis juvenil (4-17 años) se han administrado dosis de etanercept de 0.4 mg/kg dos veces por semana durante 28 semanas. Las concentraciones plasmáticas medias fueron de 1.2 mg/ml, aumentando ligeramente cuando se administraron 0.8 mg/kg una vez a la semana. Aunque los datos son limitados, parece ser que el aclaramiento del etanercept es algo menor en los niños de 4 a 8 años.

Toxicidad: los estudios de mutagénesis in vitro e in vivo no han puesto de manifiesto ningún tipo de actividad mutagénica. No se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial carcinogénico del etanercept ni sus efectos sobre la fertilidad.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la artritis reumatoide, espondilitis anquilosante o artritis psoriásica:

Administración subcutánea:

• Adultos: la dosis recomendada es de 50 mg a la semana administrados en dos inyecciones subcutáneas en lugares separados. Las dos inyecciones pueden ser realizadas el mismo día o con una separación de 3 o 4 días. Durante el tratamiento con etanercept, pueden mantenerse tratamientos concomitantes con metotrexato, corticosteroides, aspirina, AINEs o analgésicos. Las dosis de 50 mg dos veces por semana no aportan ninguna ventaja clínica adicional con respecto a 50 mg una vez por semana, mientras que aumentan los efectos adversos

Tratamiento de la artritis juvenil:

Administración subcutánea:

• Adolescentes y niños entre 4 y 17 años: La dosis recomendada de etanercept en pacientes con artritis juvenil poliarticular es de 0.8 mg/kg a la semana (con un máximo de 50 mg). Las dosis máximas que se pueden inyectar en un sitio son de 25 mg, por lo que se recomienda dividir la dosis necesaria en dos, inyectando cada parte en un lugar diferente, bien el mismo día, bien con 3 o 4 días de separación. Cuando el peso del paciente es menor de 31 kg, la dosis se puede administrar de una sola vez en un solo sitio. Durante el tratamiento con etanercept, pueden mantenerse tratamientos concomitantes con corticosteroides, aspirina, AINEs o analgésicos. No se ha estudiado en estos pacientes la administración concomitante del etanercept con metotrexato, ni tampoco se han estudiado dosis mayores.

Tratamiento de la psoriasis en placas

Administración subcutánea:

• Adultos: la dosis iniciales recomendadas son de 50 mg dos veces por semana (administradas a intervalos de 3 o 4 días) durante 3 meses. Las dosis de mantenimiento a partir de los 3 meses de comenzar el tratamiento son de 50 mg una vez a la semana. Las dosis de 25 mg o 50 mg una vez a la semana también pueden ser eficaces dependiendo de la gravedad, extensión y estadio de la enfermedad.

No se han observado diferencias en lo que se refiere a la eficacia y seguridad del etanercept en los pacientes de más de 65 años en comparación con pacientes más jóvenes.

Se desconoce la seguridad y eficacia de este fármaco en niños menores de 4 años

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El etanercept no debe administrar a pacientes con sepsis o con hipersensibilidad conocida el etanercept o a alguno de sus componentes.

Después de comercializado este fármaco, se han comunicado serias sepsis e infecciones graves. Muchas de estas infecciones tuvieron lugar en pacientes tratados concomitantemente con inmunosupresores que pueden haberlos predispuesto a las mismas al reducir sus defensas. Se han comunicado algunos casos raros de tuberculosis en pacientes tratados con fármacos que antagonizan el TNF, incluyendo el etanercept. Si algún paciente desarrollase una infección durante un tratamiento con etanercept, se le debe vigilar estrechamente discontinuando la medicación en caso de una empeoramiento de la infección o de sepsis.

No se debe iniciar un tratamiento de etanercept en pacientes que manifiesten una infección activa, incluyendo infecciones crónicas o localizadas. Los facultativos deberán tomar precauciones en los casos de pacientes con historia de infecciones recurrentes o en los que otras condiciones puedan predisponerles a padecer infecciones

En un estudio de 24 semanas de duración, la combinación de etanercept y anarinka ocasionó una mayor incidencia de infecciones serias que el etanercept solo

Se han observado reacciones alérgicas asociadas a la administración de etanercept en < 2% de los pacientes. Si durante un tratamiento se desarrollase una reacción anafiláctica o cualquier otra reacción alérgica seria, se deberá discontinuar el tratamiento e instaurar una terapia apropiada.

El etanercept se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Se han realizado estudios en ratas y conejos con dosis entre 60 y 100 veces más elevadas que las utilizadas en clínica sin efectos negativos para los fetos. Sin embargo, no se han realizado estudios en el hombre, por lo que se recomienda no administrar el etanercept durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Se desconoce si el etanercept se excreta en la leche materna y si se absorbe después de su ingestión. Pero como muchos fármacos e inmunoglobulinas se excretan en la leche humana y dado que este fármaco puede causar serias reacciones adversas al lactante se recomienda la retirada del fármaco durante la lactancia o el uso de lactancia artificial.

Los tratamientos con etanercept y otros agentes que inhiben el TNF han estado asociados con la aparición o la exacerbación de desórdenes desmielinizantes del sistema nervioso central, algunos asociados a un deterioro del estado mental y otros asociados a una discapacidad permanente. Se han descrito casos de mielitis transversa, neuritis óptica, esclerosis múltiple y un empeoramiento de las enfermedades convulsivas, todos asociados a tratamientos con etanercept, aunque la relación causa-efecto no está muy clara. En algunos pacientes con esclerosis múltiple, el tratamiento con fármacos que antagonizan el TNF ha estado asociado a exacerbaciones de la enfermedad. La posibilidad de un empeoramiento o del desarrollo de una enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central deberá ser tenida en cuenta al iniciar un tratamiento con etanercept.

Ocasionalmente se han descrito casos de pancitopenia incluyendo anemia aplásica, algunos fatales, en pacientes tratados con etanercept. Aunque no se han identificado grupos de riesgo, se deberán tomar precauciones en pacientes con historia de anormalidades hematológicas. Los pacientes deben ser advertidos de que deben llamar inmediatamente a su médico si apareciera algún síntoma que sugiera una discrasia sanguínea (fiebre persistente, sangrado, cardenales, palidez, etc). En estos pacientes debe considerarse la discontinuación del tratamiento.

Si un paciente o cuidador decide administrar el mismo el etanercept, se le deberá instruir sobre la técnica para la inyección y como calcular y administrar la dosis correcta. La primera inyección deberá ser administrada bajo supervisión médica, observando la capacidad de paciente o del cuidador para administrar inyecciones subcutáneas. Además, se les deberá advertir que sólo deben utilizar jeringas y agujas de un sólo uso.

El etanercept puede empeorar el estado de los pacientes con insuficiencia cardíaca, con y sin factores identificables que pudieran precipitar las exacerbaciones. Ocasionalmente se ha comunicado la aparición de insuficiencias cardiacas en pacientes sin enfermedades cardiovasculares conocidas previas. Se recomienda tomar las precauciones adecuadas al tratar con etanercept a pacientes con enfermedades cardíacos, vigilando estrechamente la función cardíaca.

Todos las terapias anti-TNF afectan las defensas del huésped frente a infecciones y enfermedades malignas. Sin embargo, en un estudio en 49 pacientes con artritis reumatoide el tratamiento con etanercept no mostró ninguna depresión de los niveles de inmunoglobulinas ni cambio alguno en las respuestas inmunes celulares. Se desconoce el impacto que puede tener este fármaco a largo plazo sobre el desarrollo de infecciones crónicas o enfermedades malignas. Se desconocen igualmente la seguridad y eficacia del etanercept en pacientes inmunosuprimidos.

Los pacientes tratados con etanercept pueden ser vacunados exceptuando las vacunas con organismos vivos. Se ha comprobado que estos pacientes pueden desarrollar una inmunización adecuada a pesar de que los títulos de anticuerpos son algo más bajos que los que se obtienen después de la misma vacuna en sujetos no tratados. En los pacientes con artritis juvenil se recomienda que reciban todas las vacunas que necesiten antes de iniciar el tratamiento con etanercept. Los pacientes que sean expuestos de forma accidental al virus de la varicela, deben suspender el tratamiento con etanercept y recibir un tratamiento profiláctico con globulina anti varicela-zoster

INTERACCIONES

No se han llevado a cabo estudios específicos para determinar posibles interacciones entre el etanercept y otros fármacos. La farmacocinética del etanercept no fue alterada por la administración concomitante del metotrexato.

Cuando el etanercept se administró con anarinka, un 7% de los pacientes desarrolló serias infecciones. Además, un 2% de los pacientes tratados con esta combinación mostraron una neutropenia significativa

REACCIONES ADVERSAS

El etanercept ha sido estudiado en 1440 pacientes con artritis reumatoide con un seguimiento de 57 meses, en 222 pacientes con espondilitis anquilosante tratados durante 10 meses, en 157 pacientes con artritis psoriásica y en 1261 pacientes con psoriasis en placas. En estos estudios, aproximadamente el 4% de los pacientes tuvo que discontinuar el tratamiento debido a los efectos secundarios. La gran mayoría de los pacientes retirados estaban tratados con dosis de 25 mg dos veces a la semana.

Los efectos más frecuentes han sido:

Reacciones en el lugar de la inyección: aproximadamente el 37% de los pacientes tratados con etanercept mostraron reacciones en el lugar de la inyección, todas ellas clasificadas como leves o moderadas (eritema y hormigueo, dolor, inflamación). Generalmente no fueron tan intensas como para discontinuar el tratamiento. En general, estas reacciones se desarrollaron el primer mes, disminuyendo posteriormente. La duración de las molestias en el lugar de la inyección fue de 3 a 5 días. Después de su comercialización se han comunicado además, hemorragias subcutáneas y cardenales.

Infecciones: en los estudios clínicos controlados no se observaron diferencias significativas en la incidencia de infecciones en los pacientes tratados con etanercept y los tratados con placebo (o con metotrexato en el caso de la artritis reumatoide y la artritis psoriásica). Las infecciones más frecuentes fueron las respiratorias que oscilaron entre el 12 y el 20% tanto para etanercept como para el placebo.

Otras infecciones serias que han sido comunicadas durante el tratamiento con etanercept han sido pielonefritis, bronquitis, artritis séptica, abscesos abdominales, celulitis, osteomielitis, diarrea, sinusitis y sepsis. También se han comunicado algunas serias infecciones, incluyendo sepsis generalizadas y fatales durante la vigilancia post-marketing. La mayor parte de estas infecciones se desarrollan durante las primeras semanas de tratamiento, siendo más susceptibles a las mismas los pacientes con alguna enfermedad subyacente (p. ej,. diabetes, insuficiencia cardíaca congestiva, o historia de infecciones activas o crónicas).

Las infecciones desarrolladas después de la comercialización del etanercept incluyen infecciones bacterianas con diversos patógenos, virus, hongos y protozoos. Estas infecciones no mostraron preferencias por algún órgano o sistema y se observaron tanto en los pacientes tratados con etanercept sólo o asociado a otros fármacos inmunosupresores.

Enfermedades malignas: entre los 3389 pacientes con artritis reumatoide que fueron tratados durante una media de 28 meses con etanercept, se observa ton 6 casos de linfomas (0.07% por cada 100 años-paciente). Esta incidencia, aún siendo pequeña, es dos veces mayor que la de la población en general, si bien en el caso de los pacientes con artritis reumatoide la incidencia de linfoma es varias veces mayor que la de la población en general y se cree que aumenta a medida que lo hace la intensidad de la enfermedad. Adicionalmente al linfoma, se detectaron 55 casos de cáncer (colon, mama, pulmón y próstata) similares en número y características a los que cabría esperar en la población en general.

En los pacientes con psoriasis, se desarrollaron cánceres en 8 de los 933 pacientes tratados con etanercept, frente a sólo 1 de los 414 pacientes tratados con placebo. Considerando todos los estudios del etanercept en la psoriasis (controlados por placebo o no) se diagnosticaron 22 casos de cáncer (9 casos de tumores sólidos no cutáneos y 13 casos de cáncer de piel (no melanoma).

Immunogenicidad: en varias ocasiones, los pacientes con artritis reumatoide espondilitis anquilosante o artritis psoriásica, fueron monitorizados con objeto de determinar la presencia de anticuerpos al etanercept. Aproximadamente en el 6% de los pacientes se detectaron anticuerpos a la porción correspondiente al receptor para TNF del etanercept, si bien ninguno de ellos era inactivante. No se encontró ninguna correlación entre el desarrollo de anticuerpos y la respuesta clínica o en las reacciones adversas. Por otra parte, la positividad de los anticuerpos depende mucho de la sensibilidad del método empleado, de la manipulación de la muestra y de la presencia de otras medicaciones, por lo que la incidencia de anticuerpos al etanercept es difícil de evaluar. Se desconoce la Immunogenicidad a largo plazo de este fármaco.

Autoanticuerpos: en varias ocasiones los pacientes con artritis reumática fueron chequeados para la determinación de autoanticuerpos. En los primeros estudios, el porcentaje de pacientes que mostraron anticuerpos antinucleares fue superior en los tratados con etanercept (11%) en comparación con el placebo (5%). Igualmente, fueron mayores los títulos de anticuerpos anti-DNA de doble cadena, determinados por radioinmunoensayo o mediante la prueba de la Crithidia luciliae, mientras que los anticuerpos anticardiolipina fueron similares en los pacientes tratados con etanercept o con placebo. En los estudios de fase III, el desarrollo de autoanticuerpos fue similar en los pacientes tratados con etanercept o metotrexato.

Se desconoce el impacto que pueda tener esta medicación a largo plazo sobre el desarrollo de enfermedades auto-inmunes. En algún caso aislado se han descrito pacientes con un factor reumatoide positivo y artritis reumatoide erosiva que han desarrollado autoanticuerpos adicionales unidos a rash y a otras características que sugieren un síndrome análogo al lupus eritematoso sistémico.

Otros efectos adversos, observados en por lo menos el 3% los pacientes con artritis reumatoide tratados con etanercept que fueron más intensos que los observados con placebo fueron cefaleas (17% para el etanercept frente al 13% para el placebo), náuseas (9 y 10%, respectivamente), rinitis (8 y 12%), mareos (5 y 7%), faringitis (5 y 7%), tos (6 y 3%), astenia (5 y 3%), dolor abdominal (5 y 3%) rash (5 y 3%), edema periférico (2 y 3%) desórdenes pulmonares (5 y 1%), dispepsia (4 y 1%) y sinusitis (3 y 2%).

En los estudios controlados por placebo en pacientes con psoriasis en placas, las reacciones adversas en el lugar de la inyección fueron mayores (15.5%) en los pacientes tratados con etanercept en comparación con placebo (6.8%). En un pequeño número de estos pacientes se observó urticaria y hepatitis no infecciosa así como angioedema. Estas reacciones adversas también ha sido observadas después de la comercialización del etanercept.

PRESENTACION

ENBREL, vial con 25 mg de etanercept WYETH

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