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DESCRIPCION
El etinilestradiol
es un estrógeno esteroídico sintético, derivado del
estradiol, para administración oral. Al
igual que el estradiol, el etinilestradiol ocasiona un aumento del grosor
y la cornificación de la vagina y promueve la proliferación
del endometrio. El etinilestradiol se utiliza en el tratamiento del hipogonadismo
femenino y para prevenir o reducir los síntomas asociados a la
menopausia. En combinación con gestágenos, forma parte de
los anticonceptivos orales.
El estradiol
es el estrógeno más importante en la mujer premenopaúsica
que sintetiza unos 600 mg/día en los
ovarios. El estradiol es poco eficaz por vía oral por experimentar
una extensa metabolización hepática de primer paso y ser
además aclarado del plasma con rapidez. La introdución del
grupo etinilo, además de evitar su metabolización de primer
paso, retrasa su aclaramiento del plasma e incrementa su potencia estrogénica.
Después de su administración oral, el etinilestradiol se
absorbe rápida y completamente, mostrando un máximo de concentraciones
plasmáticas a los 2-3 horas y un segundo máximo a las 12
horas, lo que indica que experimenta una extensa circulación enterohepática.
Al igual que el estradiol, el etinilestradiol se metaboliza en el hígado
formando conjugados glucurónidos y sulfatos, y derivados hidroxilados
aromáticos, pero a diferencia del primero que se excreta exclusivamente
en la orina, los metabolitos del etinilestradiol también se excretan
en las heces.
El estudio
WHI (Women's Health Initiativa) ha puesto de manifiesto que el uso de
estrógenos sólos (es decir no combinados a gestágenos)
de forma crónica no produce ningun beneficio general y concluye
que no debe utilizarse en las mujeres postmenopáusicas para prevenir
ninguna enfermedad crónica en general, y las enfermedades del corazón
en particular. Aunque el estudio WHI utilizó como estrógenos
los estrógenos equinos conjugados, las mismas conclusiones deben
de ser probablemente válidas para todos los estrógenos,
incluyendo el etinilestradiol.
INDICACIONES
 Tratamiento
de los síntomas postmenopáusicos moderados o graves:
Para el
tratamiento de los síntomas vasomotores asociados a la menopausia,
de deben elegir las dosis menores que sean capaces de controlarlos y la
medicación debe ser discontinuada tan pronto sea posible. La administración
debe ser cíclica, con tres semanas de tratamiento y una semana
de descanso. A intervalos de 3 a 6 meses debe intentarse discontinuar
la medicación. Las dosis usuales son de 0.02 a 0.05 mg/día.
Ocasionalmente, se pueden administrar dosis de 0.02 mg en días
alternos. Un régimen adecuado de tratamiento al comienzo de la
menopausia es la dosis de 0.92 mg/día durante 21 días, seguidos
de 7 días de descanso. Para el tratamiento inicial de la menopausia
avanzada, se puede iniciar con dosis de 0.02 mg/día durante algunos
ciclos, aumentanto posteriormente las dosis a 0.05 mg/día. En el
caso de castración quirúrgica o radiológica, se pueden
administrar tres dosis de 0.05 mg/día reduciendo la dosis a una
sola de 0.05 mg/día tan pronto como se ha conseguido la mejoría
clínica
Tratamiento
de hipogonadismo femenino:
Las dosis
recomendadas son dosis de 0.05 mg una a tres veces al día durante
las dos primeras semanas de un teórico ciclo menstrual, seguidas
de un progestágeno durante una semana adicional. Este régimen
se mantiene 3 a 6 meses, después de los cuales se interrumpe el
tratamiento para comprobar si la paciente puede mantener el ciclo espontáneamente.
Tratamiento
del cáncer de próstata inoperable:
El tratamiento
paliativo consiste en 0.05 mg entre 1 y 4 veces al día
Tratamiento
del cáncer de mama en algunos casos de mujeres postmenopaúsicas:
0.1 mg dos
veces al día. Las pacientes con el útero intacto deben ser
vigiladas por si se produjeran hemorragias vaginales y otros signos de
cáncer de endometrio, tomando las medidas diagnósticas adecuadas
para descartar esta posibilidad
En combinación con progestágenos, el etinilestradiol
se utiliza como anticonceptivo:
El etinilestradiol
forma parte de numerosas combinaciones contraceptivas: etinilestradiol/desogestrel;
etinilestradio/etonogestrel; etinilestradiol/acetato de ciproterona; etinilestradiol/levonorgestrel;
etilestradiol/gestodeno; etinilestradiol/drospirenona.
Estas combinaciones
están diseñadas para ser administradas durante 21 del ciclo
con 7 días de descanso. En algunas de ellas, la proporción
etinilestradiol/progestágeno varía durante el ciclo. Las
dosis son de un comprimido al día (que usualmente está identificado
por colores o por días) según establece el envase. Algunos
preparados comerciales incluyen en el envase comprimidos de placebo para
los 7 días restantes del ciclo. Todos los envases contienen instrucciones
precisas de uso.
CONTRAINDICACIONES
Y ADVERTENCIAS
Los estrógenos
aumentan el riesgo de cáncer de útero.
Varios estudios
clínicos han puesto de manifiesto que existe un aumento del riesgo
de cáncer de endometrio en las mujeres tratadas durante períodos
prolongados con estrógenos exógenos. Los resultados de estos
estudios están además apoyados por el hecho de que la incidencia
del cáncer de endometrio ha aumentado considerablemente desde 1969,
año en que los estrógenos sintéticos fueron introducidos
en la clínica. El riesgo de cáncer es de 4.5 a 13.9 veces
mayor en las mujeres que utilizan estrógenos, y depende tanto de
las dosis como de la duración del tratamiento. A la vista de estos
datos, cuando los estrógenos se utilizan para paliar los síntomas
de la menopausia, se recomienda utilizar las menores dosis posibles y
discontinuar la medicación tan pronto como sea posible. Cuando
médicamente está indicado un tratamiento prolongado, el
paciente debe ser re-evaluado al menos dos veces al año para determinar
la necesidad de un tratamiento continuo. Un estudio sugiere que la administración
cíclica de dosis bajas de estrógenos entrañan un
riesgo de cáncer menor.
Es importante
la vigilancia clínica de todas las mujeres bajo tratamiento estrogénico.
En casos de sangrado vaginal anormal, persistente y recurrente, deben
tomarse las medidas diagnósticas adecuadas para descartar cualquier
tipo de malignidad. Hasta el momento, no hay evidencias de que los estrógenos
naturales sean menos peligrosos que los estrógenos sintéticos
o equinos cuando se administran en dosis equivalentes.
Los estrógenos
no deben ser utilizados durante el embarazo.
El uso de
estrógenos durante el embarazo precoz pueden causar serias lesiones
en los embriones. Se ha comprobado que las mujeres que fueron expuestas
a dietilestilbestrol, un estrógeno no esteroídico, durante
su vida embrionaria, mostraron una mayor propensión al desarrollo
en su vida adulta de un cáncer vaginal que ordinariamente es sumamente
raro o un cáncer de cuello de útero. En algunos estudios,
un elevado porcentaje de estas mujeres expuestas mostraron adenosis vaginal
y alteraciones epiteliales de la vagina y del cervix. Aunque no se sabe
si estos hallazgos son extrapolables a otros estrógenos, debe presumirse
que pueden inducir el mismo tipo de efectos. De igual forma, el dietilestilbestrol
ha demostrado inducir efectos adversos sobre el comportamiento reproductor,
incluyendo un aumento de los abortos espontáneos, embarazos ectópicos
y malformaciones congénitas, sobre todo a nivel cardíaco
y esquelético. Se estima que el riesgo de malformaciones esqueléticas
en los fetos expuestos in utero a las hormonas sexuales es 4.7
veces mayor, incluso aunque las exposiciones sean de corta duración.
Se estima la incidencia de tales malformaciones del 1/1000 de los fetos
expuestos.
Si se utilizase
el etinilestradiol durante el embarazo, o la paciente se quedara embarazada
durante su utilización, deba ser advertida de los riesgos potenciales
para el feto y sobre la conveniencoa de continuar el embarazo
Los
estrógenos están contraindicados en las siguientes circunstancias:
- Pacientes
con cáncer de mama sospechado o diagnosticado excepto en algunos
casos de cáncer de mama metastásico
- Presencia
de cualquier neoplasia estrógeno-dependiente
- Hemorragias
vaginales sin diagnosticar
- Enfermedades
tromboembólicas o tromboflebitis activa o historia de tromboflebitis
asociada al uso anterior de estrógenos.
La administración
continua de estrógenos naturales o sintéticos ha mostrado
aumentar en algunas especies animales la frecuencia del cáncer
de mama, cérvix, vagina e hígado. En el ser humano, hay
claras evidencias de que los estrógenos aumentan el riesgo de cáncer
de endometrio. Sin embargo, los resultados preliminares de WHI (Women's
Health Initiative) indican cuando los estrógenos se administran
en combinación con progestágenos (E + P), el riesgo de cáncer
de endometrio se reduce al mismo nivel que en las mujeres bajo placebo.
Como contrapartida, con la combinación estrógeno + progestágeno
aumenta considerablemente el riesgo de cáncer de útero,
pasando de 27 casos por 100.000 mujeres sin tratamiento a 42/100.000 en
las tratadas. Este riesgo es, de todas maneras, mínimo teniendo
en cuenta los posibles beneficios del tratamiento.
Aunque no
existen datos concluyentes de que los estrógenos induzcan cáncer
de mama en las mujeres, la combinación de estrógenos + progestágenos
aumenta el riesgo del tal tipo de cáncer en un 24%. De un total
de 8.506 mujeres bajo tratamiento E + P durante una media de 5.6 años,
245 desarrollaron cáncer de mama frente a 185 mujeres de 8.102
bajo placebo. Además, los tumores del grupo E + P fueron de mayor
tamaño y con una tendencia mayor a la metástasis, aunque
histológicamente fueron idénticos.
En el hombre,
los estrógenos aumentan el riesgo de cáncer de mama, de
manera que cualquier lesión sospechosa debe ser investigada cuidadosamente.
Las enfermedades
tromboembólicas y otras enfermedades vasculares trombóticas
(tromboflebitis, embolia pulmonar, ictus e infarto de miocardio) son consideradas
como un factor de riesgo en las mujeres tratadas con la combinación
de estrógenos + progestágenos o con altas dosis de estrógenos
como las utilizadas en el tratamiento del cáncer de mama. El estudio
WHI, en su sección en la que se estudia el uso de estrógenos
solos, ha demostrado que la incidencia de accidentes tromboembólicos
en las pacientes con estrógenos (27/10.000 en un año) es
ligeramente mayor que las tratadas con placebo (21/10.000 en un año)
Se ha asociado
al uso de contraceptivos oral, algunos adenomas hepáticos, que
aunque benignos, pueden romperse y provocar la muerte debido a una hemorragia
intraabdominal. Aunque tal lesión no ha sido, por el momento, asociada
al uso de estrógenos, debe ser considerada si los pacientes muestran
dolor o masas abdominales o shock hipovolémico. También
se han comunicado casos de carcinoma hepatocelular en mujeres bajo tratamiento
con contraceptivos orales.
INTERACCIONES
El etinilestradiol
se metaboliza en el hígado a través de alguno de los sistemas
enzimáticos del citocromo P450, por lo que teóricamente
los fármacos que son también metabolizados por el mismo
sistema podrían ser afectados, aumentando sus niveles en plasma.
Algunas
pruebas funcionales endrocrinas o hepáticas pueden verse afectadas
por los contraceptivos orales conteniendo estrógenos:
- Aumento
de la retención de sulfobromoftaleína
- Aumento
de la protrombina y de los factores VII, VIII, IX y X; reducción
de la antitrombina 3; aumento de la agregación plaquetaria inducida
por la norepinefrina.
- Aumento
de la hormona tiroidea circulante total
- Reducción
de la excreción de pregnadodiol
- Reducción
de las concentraciones de folato en la orina
- Aumento
de los triglicéridos y fosfolípidos en el suero
EFECTOS
SECUNDARIOS
Se han descrito
los siguientes efectos secundarios: sangrado adelantado, manchas y cambios
en el flujo menstrual; dismenorrea, amenorrea antes y después del
tratamiento, aumento de los fibromiomas uterinos, candidiasis vaginal,
cambios de la eversión y secreción cervicales. Síndrome
análogo a la cistitis. Aumento del tamaño de las mamas,
con reblandecimiento y secreciones.
A nivel
gastrointestinal, se han descrito naúseas y vómitos, calambres
abdominales, hinchazón de vientre e ictericia colestásica.
Algunas
reacciones dermatológicas observadas durante el tratamiento con
etinilestradiol son cloasma o melasma que pueden persistir cuando se ha
discontinuado el fármaco, eritema multiforme, eritema nudoso, erupción
hemorrágica, hirsutismo y pérdida de los cabellos.
A nivel
del sistema nervioso central, el etinilestradiol puede inducir cefaleas,
migraña, depresión mental y corea.
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