DANTROLENO EN VADEMECUM

	DESCRIPCION El dantroleno es un antagonista del calcio muy especial ya que es el único que actúa a nivel del retículo sarcoplásmico, disociando el mecanismo de excitación-contracción. Se utiliza en el tratamiento de la hipertermia maligna, siendo considerado como un fármaco huérfano para esta indicación. También se ha utilizado en el síndrome neuroléptico maligno, aunque el fabricante no recomienda su uso en esta indicación. Adicionalmente, usa para tratar la espasticidad o los espasmos musculares asociados con las lesiones de la médula espinal, accidente cerebrovascular, esclerosis múltiple, parálisis cerebral o condiciones de otro tipo Mecanismo de acción: El dantroleno sódico es un fármaco relajante muscular que actúa directamente sobre el músculo afectando la respuesta contráctil después de la unión mioneuronal. En la preparación nervio-músculo aislado, el dantroleno produce una relajación del músculo esquelético contrarrestando la respuesta contráctil del músculo en la unión neuromuscular. En el músculo esquelético, el dantroleno desacopla el mecanismo de excitación-contracción interfiriendo con la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico. La administración intravenosa de dantroleno a voluntarios sanos ocasiona una pérdida de la fuerza de agarre y debilidad en las piernas, así como otros síntomas sobre el sistema nervioso central. Farmacocinética: La absorción oral es limitada (35 por 100) y la concentración plasmática muy variable de unos individuos a otros. La concentración máxima se alcanza aproximadamente a las cinco horas de la administración oral. Con una dosis de 100 mg la vida media es de hasta nueve horas. Después de la administración intravenosa la concentración plasmática se mantiene dentro del rango terapéutico durante una media de cinco horas (4 a 8 horas). Presenta una unión elevada a proteínas plasmáticas. El metabolismo se realiza mayoritariamente en los microsomas hepáticos formándose 5-hidroxi derivados del fármaco. Se desconoce si el dantroleno es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica. Toxicidad: la administración de dosis de 15, 30, and 60 mg/kg/día durante 18 meses a ratas de laboratorio estuvo asociada a una mayor incidencia de tumores de mama benignos y malignos en comparación con los controles. También se observó, con la dosis más alta, el desarrollo de neoplasmas linfáticos benignos en el hígado. En las ratas hembra, también se observó un aumento de los linfangiomas y angiosarcomas hepáticos. Se desconoce la significancia de estos hallazgos carcinogénico's en el hombre. El dantroleno origina resultados positivos en el test de mutagénesis de Ames tanto en ausencia como en presencia de microsomas hepáticos En dosis de hasta 45 mg/kg/día, el dantroleno no muestra efectos aparentes sobre la fertilidad o capacidad reproductora de los animales de laboratorio
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Para el tratamiento de una crisis de hipertermia maligna: Administración intravenosa Adultos y niños: La dosis inicial es de 1 mg/Kg que se debe inyectar IV rápida. Esta dosis inicial puede repetirse si fuese necesario hasta que la alteraciones metabólicas y fisiológicas se controlen o hasta que se alcance una dosis total máxima de 10 mg/Kg. La reversión de la hipertermia maligna se logra usualmente con una dosis total media de 2,5 mg/Kg. Si reaparecen las alteraciones fisiológicas y metabólicas después del control inicial, se puede repetir la pauta. Administración oral: Adultos y niños: después de una crisis de hipertermia maligna, para prevenir su repetición, se recomienda administrar 4 a 8 mg/kg/día divididos en 3 o 4 dosis Prevención de la hipertermia maligna PRE-OPERATIVAMENTE Administración intravenosa Adultos y niños: la dosis profiláctica recomendada es de 2.5 mg/kg, administrados por perfusión intravenosa continua a lo largo de 1 hora una hora antes de la anestesia. Esta dosis debe prevenir o atenuar los signos clínicos de la hipertermia maligna, siempre que se tomen las precauciones para evitar los agentes que desencadenan este síndrome. Pueden ser necesarias dosis adicionales durante la anestesia y la cirugía si aparecieran signos de hipertermia o si el procedimiento se prolongase excesivamente Administración oral Adultos y niños: administrar 4 a 8 mg/kg/día en tres o cuatro dosis divididas 1 o 2 días antes de la cirugía, debiéndose administrar la última dosis en la mínima cantidad de agua, 3 a 4 horas antes de la cirugía. Las dosis se deben ajustar individualmente para evitar la debilidad muscular, la somnolencia o una excesiva irritación del estómago. POST-OPERATIVAMENTE Administración intravenosa. Adultos y niños: el dantroleno intravenoso puede ser utilizado en el post-operatorio para prevenir o atenuar la recurrencia de la hipertermia maligna cuando no es práctica la administración oral. La dosis de dantroleno debe ser individualizada, comenzando con 1 mg/kg o más según lo indique la situación clínica del paciente Tratamiento de la espasticidad asociada a la esclerosis múltiple, lesiones de la médula o otras condiciones espásticas. Administración oral: Adultos: se recomienda iniciar el tratamiento con 25 mg una vez al día, aumentando la dosis cada semana a 25 mg dos, tres o cuatro veces al día hasta llegar a dosis de 100 a 400 mg/día. La mayoría de los pacientes responden a dosis inferiores a los 400 mg/día. Dado el riesgo de hepatotoxicidad, el tratamiento debe discontinuarse si a los 45 días no se observan beneficios del tratamiento Niños: se debe iniciar el tratamiento con dosis de 0.5 mg/kg dos veces al día, aumentando las dosis a intervalos de una semana hasta llegar a los 3 mg/kg cuatro veces al día si fuera necesario. No se deben utilizar dosis superiores a 100 mg cuatro veces al día CONDICIONES DE USO Estabilidad: La solución reconstituída (20 mg/60 ml agua para inyección) es estable 6 horas a temperatura ambiente, aunque se recomienda el uso inmediato tras la preparación. No mezclar con sales de calcio. Observaciones: Proteger la solución reconstituída de la luz. Evitar la extravasación, debido al alto pH. Cada vial contiene 3 g de manitol. Rechazar las soluciones que contengan algún precipitado. No administrar concomitantemente con verapamil
	CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La utilización del dantroleno por vía intravenosa en el tratamiento de una crisis de hipertermia maligna no es un sustituto de las medidas de soporte estándar. Estas medidas deben ser individualizadas pero usualmente consisten en discontinuar la administración de los factores desencadenantes, aumentar el aporte de oxígeno, tratar la acidosis metabólica, monitorizar la excreción urinaria y el balance electrolítico y enfriar al paciente. Se recomienda monitorizar los signos vitales del paciente, ya que tanto la hipertermia maligna como el misma administración de dantroleno pueden ocasionar una debilidad muscular que puede incluir depresión respiratoria.
	El dantroleno se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En el conejo, el dantroleno es embriocida cuando se administra en dosis 7 veces más elevadas que las utilizadas en la clínica. En la rata, estas mismas dosis producen una disminución de la supervivencia de las crías. No se han llevado a cabo estudios controlados sobre el uso del dantroleno en el embarazo, por lo que este fármaco no se administrará a menos que el beneficio para la madre justifique el riesgo potencial para el feto Ocasionalmente se han administrado dosis de 100 mg/día profilácticamente antes del parto. El fármaco atraviesa fácilmente la placenta siendo los niveles plasmáticos prácticamente iguales en la madre y el feto. No se han observado efectos neuromusculares o respiratorios en los neonatos, si bien el número de casos es demasiado escaso como para extraer conclusiones definitivas-
	INTERACCIONES El dantroleno se metaboliza en el hígado y, por lo tanto es posible que se metabolismo sea acelerado por fármacos que inducen las enzimas microsomales hepáticas. No obstante, no parece que el fenobarbital o el diazepam afecten al metabolismo del dantroleno. La unión del dantroleno a las proteínas del plasma no es afectada por el diazepam, la difenilhidantoína o la fenilbutazona. El clofibrato y la warfarina desplazan al dantroleno de su unión con las proteínas, mientras que la tolbutamida la aumenta. Se han comunicado casos poco frecuentes de bloqueos cardíacos en pacientes tratados simultáneamente con verapamilo y dantroleno. También se han observado en el cerdo fibrilación ventricular y colapso cardíaco cuando los animales tratados con una combinación de verapamilo y dantroleno en dosis terapéuticas fueron anestesiados con halotano/a-cloralosa, acompañados de una marcada hiperpotasemia. Se recomienda no utilizar concomitantemente el verapamilo y el dantroleno durante el tratamiento de la hipertermia maligna hasta que se establezca la relevancia de los hallazgos anteriores. La administración de dantroleno puede potenciar el bloqueo neuromuscular inducido por el vecuronio REACCIONES ADVERSAS Se han publicado raros casos de muerte por hipertermia maligna incluso después de un tratamiento intravenoso con dantroleno. Muchas de estas muertes fueron debidas a un reconocimiento tardío del síndrome, dosis inadecuadas, ausencia de terapias de soporte, u otras complicaciones como fallo renal agudo o coagulación intravascular diseminada. En algunos casos, los datos son insuficientes para descartar un fracaso terapéutico del dantroleno. Las siguientes reacciones adversas han sido observadas después de la administración intravenosa: Edema pulmonar: se han descrito algunos casos raros de edema pulmonar durante una crisis de hipertermia maligna tratada con dantroleno. Es posible que el volumen de disolvente y de manitol perfundidos hayan contribuidor al edema Tromboflebitis: se han comunicado algunos casos de tromboflebitis después de la administración i.v. de dantroleno. No se conocen datos estadísticos sobre esta reacción adversa. Urticaria y eritema: se han comunicado casos aislados de urticaria y eritema posiblemente asociados a la administración i.v. de dantroleno. Sólo se conoce un caso de anafilaxia Por vía i.v. no se han comunicado ninguna de las reacciones adversas serias que aparecen después de la administración crónica del dantroleno oral. Las más importantes reacciones adversas asociadas al uso del dantroleno oral son: anemia aplásica, leucopenia, linfoma linfocítico, insuficiencia cardíaca, hepatitis, convulsiones y efusiones pleurales con pericarditis.
	Los síntomas que pueden ocurrir en caso de sobredosis incluyen, pero no se limitan a, debilidad muscular y alteraciones en el estado de conciencia (por ejemplo, letargo, coma), vómitos, diarrea, y cristaluria. En el caso de sobredosis aguda, deben emplearse medidas generales de apoyo junto con un lavado gástrico inmediato. Los líquidos intravenosos deben administrarse en cantidades bastante grandes para evitar la posibilidad de cristaluria. Una de las vías respiratorias se mantendrá despejada y debe estar a la mano un equipo de reanimación artificial. Se debe instituir una monitorización electrocardiográfica, y observar cuidadosamente al paciente. Hasta la fecha, ninguna experiencia se ha comunicado con la diálisis y su valor en caso de sobredosis de dandroleno es desconocida.
	PRESENTACION Este medicamento no se comercializa en España En los EE.UU se comercializa como DANTRIUM en cápsulas de 25, 50 y 100 mg y en viales conteniendo 20 mg de dantroleno sódico para preparar una solución i.v.
	REFERENCIAS Mann. Neuroleptic syndrome and related conditions. 2003. American Psychiatry Press.
	Hopkins, P.M. Hyperthermic and Hypermetabolic Disorders, 1996. Cambridge, 286 páginas
	Pastó Cardona L, Casals Caus P, Barroso de Fuenmayor E, Llop Talaverón JM. Dantroleno intravenoso en hipertermia maligna y sindrome neuroléptico maligno: protocolo de utilización.Farm Hosp 1995; 19 (2): 95-98 Rechlin T. Successful treatment of the neuroleptic malignant syndrome using i.v. dantrolene sodium in the neurologic intensive care station. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther, 1991 May; Vol. 26 (3), pp. 156-60;
	Monografía revisada el 15 de Octubre de 2014. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).