DILTIAZEM EN VADEMECUM

	DILTIAZEM
	DESCRIPCION El diltiazem es un agente bloqueante de los canales de calcio parecido, en su uso clínico, al verapamilo. El diltiazem aumenta la capacidad de ejercicio, mejora múltiples marcadores de la isquemia de miocardio, reduce la frecuencia cardíaca, puede aumentar el gasto cardíaco, mejora la perfusión del miocardio, reduce la carga de trabajo del ventrículo izquierdo, y puede prevenir se produzca la lesión de reperfusión nducida por el calcio que se tiene lugar después de los procedimientos como la angioplastia. Como tal, el diltiazem se usa para el tratamiento de la angina variante de Prinzmetal, angina de pecho estable, de la hipertensión, de la taquicardia supraventricular paroxística, el control de la frecuencia ventricular en la fibrilación auricular y el flúter, y la prevención de la lesión después de la angioplastia. También puede reducir los eventos cardíacos recurrentes, aunque no la mortalidad, después de un infarto de miocardio en los pacientes sin disfunción ventricular izquierda. Mecanismo de acción: El diltiazem es similar al verapamilo inhibiendo la entrada de calcio extracelular a través de las membranas de las células musculares lisas miocárdicas y vasculares. Los niveles de calcio en suero se mantienen sin cambios. Los canales de calcio en las membranas celulares del músculo liso vascular y miocárdico son selectivos y permiten un flujo lento de calcio hacia el interior que contribuye al acoplamiento de la excitación-contracción y la descarga eléctrica (fase de meseta del potencial de acción) de las células de la conducción en el corazón y la vasculatura. El diltiazem inhibe esta afluencia, posiblemente mediante la deformación del canal, la inhibición de los mecanismos de activación periódica de iones, y/o al interferir con la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico. La disminución resultante en el calcio intracelular inhibe los procesos de contracción de las células musculares lisas del miocardio, lo que resulta en la dilatación de las arterias coronarias y sistémicas y un aumento de la entrega de oxígeno al tejido miocárdico. Además, la resistencia periférica total, la presión arterial sistémica, y la postcarga se reducen. El diltiazem, como el verapamilo y la nifedipina, efectivamente aumenta el flujo sanguíneo coronario. Por lo tanto, los bloqueadores de los canales de calcio como diltiazem son útiles en el manejo de la angina y la hipertensión. Los efectos electrofisiológicos de diltiazem lo convierten en un agente favorable para el control y/o la conversión de ciertas arritmias supraventriculares. Efectos inhibidores del diltiazem sobre la conducción a través del nódulo auriculoventricular (AV) son más potentes que los de la nifedipina y similar a los del verapamilo. Esto se refleja en el ECG por un intervalo PR prolongado. Es posible un bloqueo cardíaco en segundo o tercer grado, especialmente si el diltiazem se administra a pacientes tratados con beta-bloqueantes. La frecuencia cardíaca en reposo también puede disminuir, especialmente en pacientes con síndrome del seno enfermo. Sus efectos sobre los canales de calcio en los nodos SA y AV, y la vasculatura periférica son equipotentes. El diltiazem ejerce menos efectos inotrópicos negativos que el verapamilo o la nifedipina. El diltiazem es también menos potente como vasodilatador periférico que las dihidropiridinas. En general, los bloqueantes de los canales de calcio tienen efectos favorables sobre la insuficiencia cardiáca congestiva, no empeoran la resistencia a la insulina ni tienen efectos perjudiciales sobre el perfil lipídico. Farmacocinética: A pesar de diltiazem se absorbe bien tras la administración oral (aproximadamente 80%), un extenso metabolismo de primer paso reduce la biodisponibilidad en 40-60%, siendo mayor la biodisponibilidad observada con los productos de liberación sostenida. Las cápsulas de liberación prolongada deben ingerirse enteras, sin abrir, masticar o triturar. El producto parenteral es completamente biodisponible. El inicio de acción se produce en cuestión de minutos para la preparación IV, en 1 hora para productos de liberación inmediata, y el plazo de 2-3 horas para las formulaciones de liberación sostenida de la droga. El tiempo para efecto máximo es 15 minutos, 2-3 horas, 6-11 horas para la administración intravenosa para las formulaciones de liberación inmediata, y para las formulaciones de liberación sostenida, respectivamente. El diltiazem se distribuye ampliamente por todo el cuerpo y en la leche materna en concentraciones iguales a las obtenidas en el suero. Aproximadamente el 70-80% del fármaco circulante está unido a las proteínas plasmáticas. Cerca del 10-35% de la dosis absorbida se metaboliza a deacetil-diltiazem, que tiene 25-50% de los efectos vasodilatadores coronarios de diltiazem. Los metabolitos restantes no son farmacológicamente activos. El diltiazem exhibe una cinética dependiente de la dosis, lo que predispone a los pacientes a la acumulación con dosis repetidas. La semi-vida del diltiazem oscila entre 3,5-9 horas y es generalmente 4-6 horas. Cerca de 2-4% del fármaco se excreta sin cambios en las heces, y el resto se excreta en la bilis y la orina. La farmacocinética del diltiazem se altera por el envejecimiento y la enfermedad hepática, pero no por insuficiencia renal o hemodiálisis. En los ancianos la semi-vida del diltiazem es más prolongada que en los sujetos más jóvenes, y en los hipertensos de edad avanzada disminuye el aclaramiento de diltiazem. Los pacientes con insuficiencia hepática debida a cirrosis muestran una semi-vida mayor y un aumento de la biodisponibilidad (aproximadamente 69%) en comparación con pacientes con función hepática normal. La insuficiencia renal grave no altera la farmacocinética del diltiazem. El diltiazem no se elimina significativamente por hemodiálisis. Toxicidad: la dosis letal 50 (LD50) por vía oral en el ratón y la rata oscila entre 415 a 740 mg/kg y entre 560 a 810 mg/kg, respectivavente. La DL 50 intravenosa es estas especies es de 60 y 38 mg/kg, respectivamente. En los perros, la DL50 por vía oral es superior a 50 mg/kg, mientras que en los monos es del orden de 360 mg/kg.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA Tratamiento de la angina de pecho estable crónica: Administración oral (comprimidos de liberación regular): Adultos: Inicialmente, 30 mg por vía oral cuatro veces al día administrados antes de las comidas y antes de acostarse, aumentando gradualmente la dosis a intervalos de 1 o 2 días hasta la angina de pecho se controla de manera óptima. La dosis máxima diaria es de 480 mg/día PO, dada en 3 o 4 dosis divididas. El intervalo de dosificación óptima parece ser 180-360 mg/día. Los pacientes individuales pueden responder a dosis más altas de hasta 480 mg/día. Ancianos: Ver dosis de adulto. En general, iniciar las dosis en el extremo inferior de la gama de dosis de adulto. Algunos pacientes responden a una dosis más baja, por lo que hay que ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento. Administración oral (cápsulas de liberación sostenida: Adultos: se recomienda una dosis inicial de 120-180 mg por vía oral una vez al día. Aunque no existe experiencia clínica limitada con dosis superiores a 360 mg/día, algunos pacientes pueden responder a dosis más altas de hasta 480 mg o 540 mg una vez al día. Ancianos: Ver dosis de adulto. En general, iniciar las dosis en el extremo inferior de la gama de dosis de adulto. Algunos pacientes responden a una dosis más baja, por lo que hay que ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento. Tratamiento de la angina inestable (angina de Prinzmetal): Administración oral (comprinmidos de liberación regular): Adultos: Inicialmente, 30 mg por vía oral cuatro veces al día administrados antes de las comidas y antes de acostarse, aumentando gradualmente la dosis a intervalos de 1 o 2 días hasta que la angina de pecho es controlada de manera óptima. La dosis máxima diaria es de 480 mg/día, administrados en 3 ó 4 dosis divididas. El intervalo de dosificación óptima parece ser de 180-360 mg / día. Los pacientes individuales pueden responder a dosis más altas de hasta 480 mg / día. Ancianos: Ver dosis de adulto. En general, iniciar las dosis en el extremo inferior de la gama de dosis de adulto. Algunos pacientes responden a una dosis más baja, por lo que hay que ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento. Administración oral (cápsulas de liberación sostenida): Adultos: se recomienda una dosis inicial de 120-180 mg por vía oral una vez. Aunque no existe experiencia clínica limitada con dosis superiores a 360 mg/día, se han administrado dosis de hasta 480 mg por vía oral una vez al día. Ancianos: Ver dosis de adulto. En general, iniciar las dosis en el extremo inferior de la gama de dosis de adulto. Algunos pacientes responden a una dosis más baja, por lo que hay que ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento. Alivio de la isquemia en curso después de un infarto de miocardio agudo en ausencia de insuficiencia cardíaca congestiva, disfunción ventricular izquierda o bloqueo AV, cuando los bloqueadores beta son ineficaces o contraindicados: Administración oral (tabletas de liberación regular): Adultos: Inicialmente, 30 -60 mg por vía oral cuatro veces al día. La dosis puede aumentarse hasta 360 mg por día, administrados en dosis divididas 3-4. Los pacientes individuales pueden responder a dosis más altas de hasta 480 mg al día. Ancianos: Véase dosis de adultos. En general, iniciar las dosis en el extremo inferior de la gama de dosis de adulto. Algunos pacientes responden a una dosis más baja, por lo que hay que ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento. Para el tratamiento de la hipertensión: Adminstración (comprimidos de liberación regular): Adultos y adolescentes: Inicialmente, 30 mg por vía oral tres o cuatro veces al día, aumentando gradualmente la dosis a intervalos de 1 o 2 días a un máximo de 480 mg/día. Si no se observa una respuesta adecuada, se puede añadir un agente antihipertensivo adicional. Ancianos: Ver dosis de adulto. En general, iniciar las dosis en el extremo inferior de la gama de dosis de adulto. Algunos pacientes responden a una dosis más baja, por lo que hay que ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento. Niños: pautas de dosificación definitivos no han sido establecidas. Se han utilizado dosis inicial de 1,5-2 mg / kg / día PO en dosis divididas 3-4. La dosis máxima es normalmente 3,5 mg/kg/día. Administración oral (cápsulas de liberación sostenida): Adultos y adolescentes: Inicialmente, 120-240 mg por vía oral una vez al día. Lla dosis habitual es de 240-360 mg por vía oral una vez al día, sin embargo, las dosis de 480 mg por vía oral una vez al día es aceptable si es necesario. Ancianos: Ver dosis de adulto. En general, iniciar las dosis en el extremo inferior de la gama de dosis de adulto. Algunos pacientes responden a una dosis más baja, por lo que hay que ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento. Para el tratamiento de la taquicardia supraventricular paroxística (TSVP), o el control de la frecuencia ventricular en el aleteo auricular o fibrilación auricular: Administración intravenosa (bolo): Adultos y adolescentes: Inicialmente, 0,25 mg / kg (20 mg es una dosis razonable para el paciente promedio ) administrado como un bolo IV durante 2 minutos. Si es necesario, una segunda dosis de bolo de 0,35 mg / kg (25 mg es una dosis razonable para el paciente promedio) administrada como anteriormente. Las dosis siguientes deben ser individualizados. Ancianos: Ver dosis de adulto. En general, iniciar la selección de la dosificación en el extremo inferior de la gama de dosis de adulto. En general, iniciar las dosis en el extremo inferior de la gama de dosis de adulto. Algunos pacientes responden a una dosis más baja, por lo que hay que ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento. . Se recomienda Inmediatamente después de la administración del bolo, infusión continua IV de 10 mg/hr Administración intravenosa (infusión continua IV): Adultos y adolescentes. Algunos pacientes pueden responder a dosis tan bajas como 5 mg / hr. Las dosis no deben exceder de 15 mg / h. La terapia continua IV no debe administrarse durante más de 24 horas. Ancianos: Ver dosis de adulto. En general, iniciar las dosis en el extremo inferior de la gama de dosis de adulto. Algunos pacientes responden a una dosis más baja, por lo que hay que ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento. Tratamiento de la miocardiopatía dilatada idiopática: Administración oral: Adultos: En un estudio doble ciego, multicéntrico, 186 pacientes con miocardiopatía dilatada idiopática fueron aleatorizados a diltiazem o placebo.Todos tenían fracciones de eyección <50% y ninguno tenía enfermedad de la arteria coronaria. Diltiazem fue administradp en dosis dec 30 mg por vía oral tres veces al día desde el comienzo y se aumentó a 60-90 mg por vía oral tres veces al día. Después de 24 meses, la supervivencia fue similar en el diltiazem y el grupo placebo. Además el, indice de trabajo sistólico mejoró con diltiazem y la resistencia al ejercicio fue menor menor en los pacientes diltiazem. Ancianos: véase dosis de adultos. En general, iniciar las dosis en el extremo inferior de la gama de dosis de adulto. Algunos pacientes responden a una dosis más baja, por lo que hay que ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento. Profilaxis de la migraña: Administración oral: Adultos: se han recomendado dosis de 120-360 mg por vía oral por día Ancianos: véase dosis de adultos. En general, iniciar las dosis en el extremo inferior de la gama de dosis de adulto. Algunos pacientes responden a una dosis más baja, por lo que hay que ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento. Para el tratamiento de la proteinuria asociada con nefropatía diabética: Administración oral (cápsulas de liberación sostenida): Adultos: Varios estudios han evaluado el uso de diltiazem de liberación sostenida en pacientes con proteinuria y nefropatía diabética. El diltiazem produce una disminución en la excreción urinaria de albúmina en cada estudio. El intervalo de dosis media fue de 90 a 120 mg por vía oral dos veces al día Ancianos:. Véase dosis de adultos. En general, iniciar la selección de la dosificación en el extremo inferior de la gama de dosis de adulto. En general, iniciar las dosis en el extremo inferior de la gama de dosis de adulto. Algunos pacientes responden a una dosis más baja, por lo que hay que ajustar la dosis en función de la respuesta clínica. En los ancianos, la semi-vida del diltiazem se prolonga y disminuye el aclaramiento. Los límites máximos de dosificación son 480 mg / día PO. - Pacientes con insuficiencia hepática: considerar la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ya que esta aumenta significativamente la semi-vida y biodisponibilidad del diltiazem. Ajustar la dosis según la respuesta clínica. - Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis. - Hemodiálisis intermitente: Diltiazem no se elimina significativamente por hemodiálisis.
	CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES El diltiazem debe utilizarse con precaución en pacientes con disfunción ventricular, bradicardia severa, shock cardiogénico, insuficiencia cardíaca congestiva y/o en pacientes tratados con bloqueantes beta-adrenérgicos debido que el diltiazem puede precipitar o exacerbar la insuficiencia cardiaca en estos pacientes, causar bradicardia excesiva o alteraciones de la conducción cardiaca. El diltiazem no debe utilizarse en pacientes con infarto agudo de miocardio y disfunción ventricular izquierda asociada o insuficiencia cardíaca congestiva. El diltiazem disminuye la resistencia periférica y puede empeorar la hipotensión. El diltiazem no debe ser utilizado en pacientes con presión arterial sistólica de menos de 90 mm Hg (es decir, hipotensión grave) y se debe utilizar con precaución en pacientes con hipotensión leve a moderada. La presión arterial debe controlarse cuidadosamente en todos los pacientes tratados con diltiazem. Debido a sus efectos inhibitorios sobre la conducción del nódulo AV, el diltiazem no debe ser utilizado en pacientes con bloqueo AV preexistente de segundo o tercer grado o alteraciones de la conducción. El diltiazem se debe utilizar con precaución en pacientes con disfunción del nódulo sinusal, como el síndrome del seno enfermo (SSS). El uso de diltiazem en pacientes con estas condiciones puede producir hipotensión severa, bradicardia o asistolia. El uso de diltiazem para el tratamiento de la fibrilación auricular o aleteo auricular puede precipitar arritmias ventriculares graves en pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White o síndrome de Lown-Ganong-Levine. Los pacientes con taquicardia ventricular de complejo ancho están en riesgo de desarrollar fibrilación ventricular después del diltiazem intravenoso. Los ancianos, los pacientes con insuficiencia renal, los pacientes con enfermedad hepática, como la cirrosis o insuficiencia hepática, pueden experimentar un retraso en el aclaramiento de diltiazem y pueden estar en mayor riesgo de acumulación y toxicidad. Diltiazem está contraindicado en pacientes con estenosis aórtica avanzada, ya que puede causar un empeoramiento del gradiente de presión anormal asociado con esta condición.
	El diltiazem se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. En algunos estudios se ha ha observado toxicidad fetal en animales de laboratorio, pero no hay estudios adecuados o bien controlados se han realizado en seres humanos. El uso de diltiazem en el embarazo debe limitarse a los casos en que los beneficios terapéuticos superen el riesgo potencial para el feto.
	INTERACCIONES El diltiazem es tanto un sustrato como un inhibidor de la CYP3A4 del sistema enzimatico del citocromo P-450 hepático. Otros fármacos que son sustratos específicos, inhibidores o inductores de este sistema enzimático pueden interactuar con diltiazem. Los pacientes que toman otros fármacos que son sustratos del CYP3A4, especialmente los pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, pueden requerir un ajuste de dosis al iniciar o detener diltiazem. El diltiazem inhibe el metabolismo de CYP3A4 de la imipramina y disminuye el aclaramiento oral en un 35%. Se sugiere determinar las concentraciones séricas de imipramina al agregar un tratamiento con diltiazem o cambiar la dosis del mismo. La administración concomitante de diltiazem, verapamilo o nicardipina con la ciclosporina puede conducir a un aumento de las concentraciones de ciclosporina y por tanto, a su toxicidad (por ejemplo, disfunción renal). El diltiazem inhibe el metabolismo de CYP3A4 y por lo tanto aumenta las concentraciones séricas de ciclosporina. El diltiazem, verapamilo y nicardipina deben utilizarse con precaución en pacientes estabilizados con ciclosporina, pudiendo ser necesaria una reducción de la dosis de ciclosporina. Se debe tener precaución cuando la cisaprida (sustrato del CYP3A4) se prescribe con diltiazem (inhibidor de CYP3A4). Se ha comunicado un caso en una mujer de 45 años de edad, tratada con cisaprida y diltiazem en la que se produjeron efectos sincopales y prolongación del intervalo QT. Después de interrumpir la cisaprida, el intervalo QT volvió a la normalidad sin recurrencia de los síntomas. Se han reportado prolongación del intervalo QT, torsades de pointes y muerte súbita cardiaca después de la administración concomitante de cisaprida (un sustrato del CYP3A4) con otros inhibidores de CYP3A4. El diltiazem puede causar elevaciones de las concentraciones séricas de la lovastatina (o de la levadura de arroz, Monascus purpureus), pero no afecta a las concentraciones séricas de pravastatina. El diltiazem aumenta de manera significativa (hasta por 3-4 veces) la AUC oral y la concentración máxima en suero (Cmax) de lovastatina, pero no afecta a la semi-vida de eliminación. Esta interacción se presume debida al aumento de la biodisponibilidad de la lovastatina través de la inhibición del metabolismo del CYP3A4 y la reducción del metabolismo de primer paso. Se puede esperar que una interacción similar ocurra con simvastatina, atorvastatina y cerivastatina, que también son sustratos del CYP3A4. Los niveles plasmáticos de diltiazem no se ven afectados de manera significativa por la lovastatina o pravastatina. La coadministración de buspirona con verapamilo o diltiazem aumenta sustancialmente la concentración plasmática de la buspirona. El diltiazem inhibe el metabolismo del tacrolimus a través de la vía CYP3A in vitro. Un caso describe un paciente estabilizado con tacrolimus que experimentó un aumento de las concentraciones séricas de tacrolimus y toxicidad por tacrolimus (delirio, confusión y agitación) después de la adición de diltiazem al régimen. Las concentraciones de tacrolimus en sangre deben vigilarse durante un tratamiento concomitante con diltiazem. El diltiazem también inhibe el metabolismo de sirolimus. La administración simultánea de sirolimus y diltiazem aumentó significativamente la biodisponibilidad de sirolimus, aumentando las Cmax, Tmax y AUC 1,4, 1,3 y 1,6 veces, respectivamente. Por su parte, el sirolimus no afectó a la farmacocinética del diltiazem o de sus metabolitos. Si se administra diltiazem, las concentraciones de sirolimus en sangre deben ser controladas y pueden ser necesarios ajustes de dosis. El diltiazem puede aumentar y prolongar los efectos sedantes del midazolam, y se recomienda reducir la dosis de midazolam y practicar un seguimiento durante la administración concurrente. El diltiazem aumenta la semi-vida del midazolam en un 43% (aumento de la Cmax en 2 veces) y del alfentanilo en un 50% a través de la inhibición del metabolismo del CYP3A4 y puede retrasar la extubación traqueal después de grandes dosis de estos anestésicos. Se se debe considerar un aclaramiento reducido de diltiazem cuando se evalúa la recuperación de la anestesia con infusiones de midazolam o alfentanilo en pacientes que reciban diltiazem como tratamiento concurrente. El diltiazem inhibe el metabolismo de CYP3A4 del triazolam durante las fases de eliminación de primer paso y esta interacción también se ha asociado con los efectos farmacodinámicos aumentados (por ejemplo, sedación prolongada) del triazolam. El triazolam debe usarse con precaución y la dosis debe ser estrechamente contralada en pacientes que reciben inhibidores potentes del CYP3A como el diltiazem u otros. El diltiazem inhibe el metabolismo de CYP3A4 de la teofilina ypuede reducir el aclaramiento total y aumentar la semi-vida en suero de teofilina. Las concentraciones séricas de teofilina deben monitorizarse cuando diltiazem se administra conjuntamente y puede ser necesario reducir la dosis del broncodilatador. El diltiazem puede inhibir el metabolismo de CYP3A4 del cilostazol. En los datos obtenidos de un análisis farmacocinético. la coadministración de diltiazem y cilostazol dió como resultado un aumento en la concentración plasmática de cilostazol en aproximadamente un 53%, probablemente debido a la inhibición del metabolismo del CYP3A4. Cuando diltiazem o otros inhibidores de CYP3A4 significativos se coadministran con cilostazol, se recomienda que la dosis de cilostazol se reduzca en un 50%. La administración concomitante de ritonavir con diltiazem puede aumentar el AUC de diltiazem hasta tres veces, con una potencial toxicidad del diltiazem. El ritonavir (sustrato de CYP3A4 e inhibidor) puede inhibir competitivamente el metabolismo del diltiazem (sustrato de CYP3A4 e inhibidor). Se puede esperar un efecto similar con saquinavir y indinavir que también son ambos sustratos de CYP3A4 e inhibidores. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), que son inhibidores de CYP3A4, incluyendo la sertralina, fluoxetina, fluvoxamina pueden teóricamente aumentar las concentraciones séricas de diltiazem. Los antifúngicos azólicos como el fluconazol, el itraconazol y el ketoconazol pueden aumentar teóricamente las concentraciones séricas del diltiazem a través de la inhibición de la CYP3A4, con la potencial toxicidad del diltiazem. Lo mismo puede decirse de la claritromicina y eritromicina que pueden aumentar teóricamente las concentraciones séricas de diltiazem. El diltiazem puede aumentar los efectos antiplaquetarios de la aspirina, ASA y prolongar el tiempo de sangrado. La depresión de la contractilidad cardiaca, conductividad, y automatismo, así como la dilatación vascular asociada con los anestésicos generales pueden ser potenciadas por los bloqueantes de los canales de calcio. La coadministración de rifampicina con diltiazem ha mostrado reducir las concentraciones plasmáticas de diltiazem hasta niveles indetectables. La administración concomitante de diltiazem con rifampicina u otros inductores de CYP3A4 conocidos puede disminuir significativamente la biodisponibilidad de diltiazem, y debe evitarse siempre que sea posible, considerándose una terapia alternativa. La rifabutina, carbamazepina, fenobarbital (o primidona) y fenitoína (o fosfenitoína) son inductores importantes del CYP3A4. Por su parte, el diltiazem puede inhibir el metabolismo de la carbamazepina o la fenitoína y las concentraciones plasmáticas elevadas de estos anticonvulsivantes pueden resultar en toxicidad en algunos casos. Aunque existen informes contradictorios, diltiazem puede aumentar las concentraciones séricas de la digoxina. Se cree que el diltiazem disminuye el aclaramiento renal y no renal de la digoxina. Se recomenda que los niveles plasmáticos de digoxina sean monitorizados cuando se administra digoxina con diltiazem. Además, la digoxina y el diltiazem pueden tener efectos aditivos para retrasar la conducción AV. La cimetidina puede aumentar los niveles plasmáticos de diltiazem, principalmente a través de la inhibición del metabolismo del CYP3A4. El uso concomitante de amiodarona y diltiazem puede resultar en bradicardia y un gasto cardíaco deprimido por un mecanismo desconocido. Además, la amiodarona puede disminuir el aclaramiento de los fármacos eliminados por metabolismo hepático (inhibidor de CYP 3A4), incluyendo diltiazem. Los medicamentos que poseen efectos inotrópicos negativos, como procainamida, quinidina, disopiramida, flecainida, u otros medicamentos que prolongan el intervalo QT, debe administrarse con precaución en pacientes en tratamiento concomitante con diltiazem, debido al riesgo de efectos aditivos. El diltiazem aumenta la exposición a encainida (AUC y semi-vida) . Estos hallazgos se han observado cuando ambos fármacos se administraron por vía oral. Si bien los cambios en la farmacocinética de la encainida fueron estadísticamente significativos, no se observaron cambios en el ECG o en los efectos farmacodinámicos. Esto puede explicarse por el hecho de que la cinética de los metabolitos activos de encainida no se alteró durante la administración del diltiazem. La coadministración de diltiazem y moricizina puede aumentar tanto las concentraciones plasmáticas de la moricizina como las de diltiazem. Es posible la prolongación de los efectos de los bloqueantes neuromusculares cuando se dan en combinación con los bloqueantes de los canales de calcio, particularmente el diltiazem y el verapamilo. La adición de diltiazem a un paciente estabilizado con de litio aumenta el potencial para la neurotoxicidad inducida por litio. El diltiazem es un agente antihipertensivo, por lo que sus efectos son aditivos con otros agentes antihipertensivos, incluyendo diuréticos y bloqueantes alfa, y puede dar lugar a una hipotensión excesiva. Estos efectos hipotensores aditivos pueden ser beneficiosos en pacientes que requieren un control adicional la presión arterial, pero las dosis deben ser cuidadosamente ajustadas. Como resultado tanto de los efectos inotrópicos negativos, cronotrópicos negativos e hipotensores, la combinación de los beta-bloqueantes y diltiazem puede causar un fallo cardiaco, bradicardia excesiva, hipotensión, alteraciones de la conducción cardiaca, o bloqueo cardiaco. Sin embargo, esta combinación de diltiazem y un agente beta-bloqueante se utiliza a menudo por sus beneficios terapéuticos combinados para reducir la angina de pecho y mejorar la tolerancia al ejercicio. El diltiazem ha demostrado inhibir el metabolismo de algunos bloqueantes beta en un mayor grado que las dihidropidinas. La clonidina puede producir bradicardia y debe usarse con precaución en pacientes que están recibiendo bloqueantes de los canales de calcio que disminuyen la frecuencia cardiaca como el diltiazem o el verapamilo. Se ha reportado un bloqueo AV completo durante el tratamiento combinado de la clonidina con verapamilo. La administración intravenosa de sales de calcio puede antagonizar algunos de los efectos de los bloqueantes de los canales de calcio. A pesar de que los efectos vasculares (por ejemplo, hipotensión) se pueden invertir, los efectos sobre el nodo AV no parecen ser afectados por sales de calcio administradas exógenamente. Algunos datos preclínicos sugieren que los bloqueantes de los canales de calcio podrían disminuir la eficacia de la terapia fotodinámica con verteporfina o porfímero. La pioglitazona es parcialmente metabolizada por la isoforma CYP3A4 del citocromo P450, y puede reducir la biodisponibilidad de los fármacos (por ejemplo, diltiazem) metabolizados por el CYP3A4. La administración conjunta de pioglitazona con diltiazem no ha sido estudiado. La dalfopristina:quinupristina puede disminuir la eliminación de diltiazem mediante la inhibición de la CYP3A4 del citocromo P450 3A4. El diltiazem se debe usar con precaución con la dofetilida, ya que puede aumentar las concentraciones plasmáticas de dofetilida través de la inhibición del metabolismo del CYP3A4. Esta interacción puede aumentar la posibilidad de proarritmias inducidas por la dofetilida. La cevimelina se metaboliza por las CYP3A4 y CYP2D6 del citocromo P450. La administración concomitante de inhibidores de estas enzimas, tales como el diltiazem, puede conducir a un aumento de las concentraciones plasmáticas cevimelina. Lo mismo puede ocurrie en el casoi del alosetron y de la zonisamida El verapamilo y el diltiazem pueden disminuir el metabolismo de metilprednisolona a través de la inhibición de la isoenzima CYP3A4, con el aumento potencial de los efectos de corticosteroides. La coadministración oral de diltiazem y metilprednisolona se ha demostrado que aumenta la AUC de metilprednisolona en alrededor de 2,6 veces y su semi-vida de 1,6 a 3,1 horas Estudios in vitro han demostrado los efectos inotrópicos positivos de jengibre, Zingiber officinale. En teoría, es posible que el jengibre podría afectar la acción de los antiarrítmicos. El castaño de la indias, Crataegus laevigata puede reducir la resistencia vascular periférica. y su uso en combinación con agentes antihipertensivos puede dar lugar a reducciones adicionales de la presión sanguínea en algunas personas. El zumo de pomelo no tiene ningún efecto significativo sobre la biodisponibilidad del diltiazem, aunque la semi-vida media de muchos fármacos es afectada por esta fruta. El zumo de pomelo contiene un compuesto desconocido que puede inhibir las isoenzimas del citocromo P-450n la pared intestinal. Los escasos datos disponibles indican que el zumo de pomelo puede aumentar las concentraciones séricas y las AUCs de amlodipina, felodipina, nifedipina, nimodipina, y verapamil.
	REACCIONES ADVERSAS Los efectos adversos graves producidos por el diltiazem son infrecuentes y rara vez requieren la suspensión del tratamiento. Las reacciones en la piel debidas al diltiazem son generalmente leves y disminuyen con la suspensión del tratamiento, pero en algunos casos, pueden progresar a eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, o síndrome de Stevens-Johnson. Los efectos cardiovasculares más comunes y clínicamente significativos, que ocurren con relativa frecuencia con diltiazem, incluyen el bloqueo AV de primer grado, la bradicardia sinusal, la exacerbación de la insuficiencia cardíaca congestiva o edema pulmonar, y una excesiva hipotensión. Las arritmias cardíacas graves son poco frecuentes, a menos que se utilicen dosis excesivas o que el diltiazem se use en combinación con otros medicamentos que alteran la conducción del nodo AV. El edema periférico también se produce con relativa frecuencia durante el tratamiento con diltiazem. Dado que el diltiazem exhibe efectos inotrópicos negativos, puede empeorar la insuficiencia cardíaca congestiva. Entre el 1-3% de los pacientes tratados con diltiazem desarrollan efectos gastrointestinales adversos como náuseas/vómitos, diarrea, anorexia, estreñimiento, aumento de peso, sed, dispepsia y disgeusia. También se ha informado de elevaciones transitorias moderadas de los marcadores de la función hepática y lesión hepatocelular, por lo general dentro de 1-8 semanas después del inicio de la terapia. Esta enzimas hepáticas elevadas por lo general desaparecen después de suspender el tratamiento. Es infrecuente una hepatotoxicidad sintomática. Los efectos adversos sobre el SNC ocurren en aproximadamente el 1-2% de los pacientes durante el tratamiento, e incluyen dolor de cabeza, fatiga, nerviosismo, somnolencia, mareos, depresión, insomnio y confusión. Los bloqueantes de los canales de calcio en ocasiones se asocian con ginecomastia o disfunción sexual, incluyendo impotencia.
	PRESENTACIONES Cardizem®, Cardizem® SR/CD, Cardizem® IV, Dilacor XR®, Diltia XT®, Tiazac®, Diltiazem by Mylan, Diltiazem by Rugby \| Cardizem® CD \| Cardizem® Injectable \| Cardizem® Lyo-Ject® Syringe \| Cardizem® Monovial® \| Cartia XT™ \| Tiamate®
	REFERENCIAS Ryan TJ, Anderson JL, Antman EM et al. ACC/AHA guidelines for the management of patients with acute myocardial infarction. Circulation 1996;94:2341—50. Figulla HR et al. Diltiazem improves cardiac function and exercise capacity in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Circulation 1996;94:346—52. Schulman EA, Silberstein SD. Symptomatic and prophylactic treatment of migraine and tension-type headache. Neurology 1992;42(suppl 2):16—21. Demarie BK, Bakris GL. Effects of different calcium antagonists on proteinuria associated with diabetes mellitus. Ann Intern Med 1990;113:987—8. Bakris GL. Effects of diltiazem or lisinopril on massive proteinuria associated with diabetes mellitus. Ann Intern Med 1990;112:707—8. Hermann DJ, Krol TF, Dukes GE, et al. Comparison of verapamil, diltiazem, and labetalol on the bioavailability and metabolism of imipramine. J Clin Pharmacol 1992; 32:176—183 Thomas AR, Chan LN, Bauman JL, et al. Olopade CO. Prolongation of the QT interval related to cisapride-diltiazem interaction. Pharmacotherapy 1998;18:381—5. Azie NE, Brater DC, Becker PA, et al. The interaction of diltiazem with lovastatin and pravastatin. Clin Pharmacol Ther 1998;64:369—77. Ebert MF and Lam AY. Diltiazem increases tacrolimus concentrations. Ann Pharmacother 1999;33:680—2. Backman JT et al. Dose of midazolam should be reduced during diltiazem and verapamil treatments. Br J Clin Pharmacol. 1994;37:221. Ahonen J, Olkkola KT, Salmenpera M, et al. Effect of diltiazem on midazolam and alfentanil disposition in patients undergoing coronary artery bypass grafting. Anesthesiology 1996;85:1246-52. Varhe A, Olkkola KT. Neuvonen PJ. Diltiazem enhances the effects of triazolam by inhibiting its metabolism. Clin Pharmacol Ther 1996;59:369—75. Mahmood I and Sahajwalla C. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of buspirone, an anxiolytic drug. Clin Pharmacokinet 1999;36:277—87. Shum L, Pieniaszek HJ, Robinson CA, et al. Pharmacokinetic interactions of moricizine and diltiazem in healthy volunteers. J Clin Pharmacol 1996; 36:1161—8.

	Monografía modificada el 21 de Agosto 2013.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).