DACARBAZINA EN VADEMECUM IQB

	DACARBAZINA

	DESCRIPCION Dacarbazina es un agente citostático alquilante. Se utiliza eb el tratamiento de melanoma, la enfermedad de Hodgkin y los sarcomas. Mecanismo de acción: el efecto antineoplásico se debe a una inhibición del crecimiento de la célula, que es independiente del ciclo de la célula y se debe a una inhibición de la síntesis del DNA. También se ha demostrado un efecto de alquilación; otros mecanismos citostáticos pueden igualmente ser influenciados por la dacarbazina. La dacarbazina no presenta un efecto antineoplásico por sí misma. Sin embargo, por N-desmetilación microsomal es convertida rápidamente en 5-amino-imidazol-4-carboxamida y un catión de metilo responsable del efecto de alquilación del fármaco. Farmacocinética: después de la administración intravenosa, dacarbazina se distribuye rápidamente en el tejido. La unión a las proteínas del plasma es del 5%. La cinética en el plasma es bifásica: la semi-vida inicial (distribución) es de sólo 20 minutos, y la semi-vida terminal es de 0.5-3.5 horas. La dacarbazina es inactiva hasta que se metaboliza en el hígado por las isoenzimas CYP1A1, CYP1A2 y CYP2E1 del citocromo P450 para formar los reactivos N-desmetilados HMMTIC y MTIC.El MTIC es a su vez metabolizado hasta 5-aminoimidazol-4-carboxiamida (AIC). La dacarbazina se metaboliza principalmente en el hígado, tanto por hidroxilación como por desmetilación; el riñón excreta alrededor de un 20-50% del fármaco en forma inalterada, por vía de la secreción renal tubular.
	INDICACIONES Y POSOLOGIA La dacarbazina se utiliza para el tratamiento del melanona maligno, la enfermedad de Hodgkin y ocasionalmente sarcomas. La dacarbazina destruye las células cancerosas interfiriendo con la síntesis del material genético, impidiendo su reproducción. Melanoma maligno Administración intravenosa: Adultos: La dosis recomendada es: 2-4,5 mg/kg/día durante 10 días consecutivos. Frecuentemente se constata que la dacarbazina puede ser tan efectiva a dosis bajas como a dosis más altas. El tratamiento puede ser repetido generalmente cada cuatro semanas. Otra pauta recomendada y utilizada frecuentemente es de 250 mg/m2/día, durante 5 días consecutivos; esta pauta terapéutica puede ser repetida generalmente cada 3 semanas. La dacarbazina se administra exclusivamente por vía endovenosa (en casos especiales por vía intraarterial), ya sea en inyección endovenosa directa lenta (aproximadamente 5 minutos) o en perfusión endovenosa en suero glucosado o salino isotónico. Durante la administración endovenosa puede producirse dolor en el trayecto venoso, que cede al disminuir la velocidad de administración. Deben extremarse las precauciones durante la administración, ya que la extravasación subcutánea de la droga provoca alteraciones de los tejidos. Enfermedad de Hodgkin Administración intravenosa: Adultos: la dosis recomendada es de 150mg/m2 de superficine corporal durante 5 días en combinación con otros fármacos quimioterapéuticos. El tratamiento puede ser repetido cada 4 semanas. Una posología alternativa propuesta es la administración de 375mg/m2 el día 1, en combinación con otros fármacos, repitiendo el tratamiento cada 15 días Es aconsejable administrarla solamente a pacientes hospitalizados o bajo control médico continuo, durante y después del tratamiento, especialmente controlando el sistema hematopoyético. CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES La dacarbazina no se debe administrar a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la dacarbazina o a cualquiera de los componentes de la formulación. Es frecuente una toxicidad hematopoyética que afecta sobre todo a plaquetas y leucocitos pero también puede resultar en una anemia. Pueden producirse leucopenia y trombocitopenia lo bastante severas como para producir laa muerte. Es necesario una cuidadosa monitorización de la función hematopoyética, reduciendo la dosis o discontuando el tratamiento si fuese necesario. Se han comunicado casos de toxicidad hepática y necrosis hepatocelular que han ocasionado la muerte. Se estima que la incidencia de este efecto adverso es del 0.01% y se observó sobre todo cuando la dacarbazina fue administrada concomitantemente con otros fármacos antineoplásicos.
	La dacarbazina se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo, siendo teratogénica en las ratas cuando se administra en dosis de 20 veces la dosis human el cl día 12 de la gestación. Además, las ratas mostraron un mayor número de resorciones fetales que los animales de control. Cuando se administraron dosis 7 veces la dosis humana desde el dia 6 al 15 de la gestación, se observaron malformaciones esqueléticas. No se recomienda la administración de la dacarbazina durante el embarazo a menos que los beneficios para la madre justifiquen el peligro potencial para el feto. Se desconoce si la dacarbazina se excreta en la leche humana. Sin embargo, dado el potencial tumorogénico de este fármaco no se recomienda la lactancia materna durante su administración.
	INTERACCIONES En caso de un tratamiento previo o concomitante con fármacos mielosupresores (particularmente agentes citostáticos, irradiación), pueden darse interacciones mielotóxicas. La dacarbazina se metaboliza por las isoenzimas CYP1A1, CYPA2, y CYP2E1 del citocromo P45. Esto debe ser tenido en cuenta si se administran a la vez otros fármacos que inhiben o inducen este sistema enzimático. Durante la quimioterapia, ha de evitarse la administración de fármacos hepatotóxicos y alcohol. La dacarbazina puede aumentar los efectos del metoxipsoraleno debido a la fotosensibilización.
	REACCIONES ADVERSAS Se describen alteraciones digestivas como náuseas y vómitos en las 12-24 horas siguientes a la administración de dacarbazina, que habitualmente ceden espontáneamente pudiéndose atenuar con la administración de fármacos antieméticos. Como efectos secundarios tardíos pueden citarse la astenia y alteraciones hematológicas, fundamentalmente de la serie blanca de intensidad moderada, alopecia, rubor facial y parestesia facial. La depresión del sistema hematopoyético puede exigir la suspensión temporal o definitiva de la terapia con dacarbazina.
	Las complicaciones primarias que se prevén en el caso de una sobredosis son una grave supresión de la médula ósea y eventualmente una aplasia de la médula ósea, que pueden manifestarse con una dilación de hasta dos semanas. El tiempo que transcurre hasta alcanzarse la mínima concentración de los leucocitos y trombocitos puede ser de 4 semanas. Aun en el caso de una mera sospecha de sobredosis, será indispensable realizar un cuidadoso control hematológico a largo plazo. No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de dacarbazina.
	PRESENTACION DACARBAZINA ALMIRALL Vial lioflizado. 100 mg
	REFERENCIAS Nocera M, Baudin E, Pellegriti G, Cailleux AF, Mechelany-Corone C, Schlumberger M. Treatment of advanced medullary thyroid cancer with an alternating combination of doxorubicin-streptozocin and 5 FU-dacarbazine. Groupe d'Etude des Tumeurs à Calcitonine (GETC). Br J Cancer 2000 Sep 83:6 715-8 Propper DJ, Braybrooke JP, Levitt NC, O'Byrne K, Christodoulos K, Han C, Talbot DC, Ganesan TS, Harris AL . Phase II study of second-line therapy with DTIC, BCNU, cisplatin and tamoxifen (Dartmouth regimen) chemotherapy in patients with malignant melanoma previously treated with dacarbazine.Br J Cancer 2000 Jun 82:11 1759-63 Serrone L, Zeuli M, Sega FM, Cognetti F. Dacarbazine-based chemotherapy for metastatic melanoma: thirty-year experience overview. J Exp Clin Cancer Res 2000 Mar 19:1 21-34 Psaroudi MC, Kyrtopoulos SA . Toxicity, mutation frequency and mutation spectrum induced by dacarbazine in CHO cells expressing different levels of O(6)-methylguanine-DNA methyltransferase.Mutat Res 2000 Feb 14 447:2 257-65 Yamazaki N, Yamamoto A, Wada T, Ishikawa M . Dacarbazine, nimustine hydrochloride, cisplatin and tamoxifen combination chemotherapy for advanced malignant melanoma. J Dermatol 1999 Aug 26:8 489-93 Falkson CI, Ibrahim J, Kirkwood JM, Coates AS, Atkins MB, Blum RH . Phase III trial of dacarbazine versus dacarbazine with interferon alpha-2b versus dacarbazine with tamoxifen versus dacarbazine with interferon alpha-2b and tamoxifen in patients with metastatic malignant melanoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study. J Clin Oncol 1998 May 16:5 1743-51
	Monografía revisada el 12 de Junio de 2013. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).