CELECOXIB EN VADEMECUM
Nota importante

DESCRIPCION

El celecoxib es un inhibidor selectivo de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), con propiedades antiinflamatorias similares a las de otros fármacos anti-inflamatorios no esteroídicos (AINES) como el naproxen o el diclofenac. El celecoxib se utiliza en el tratamiento de la artritis reumatoide y la osteoartritis. Debido a su especificidad hacia la ciclooxigenasa-2, el riesgo de producir efectos adversos a nivel gastrointestinal es menor que con los AINES convencionales. Sin embargo, el celecoxib puede producir hemorragias gastrointestinales, úlceras y perforaciones, desconociéndose además los efectos a largo plazo sobre el tracto digestivo.

Mecanismo de acción: el celecoxib es un inhibidor no competitivo de la enzima ciclooxigenasa-2 (COX-2) a diferencia de los AINES convencionales que son inhibidores de la COX-1 y COX-2. Estas enzimas catalizan la conversión del ácido araquidónico a prostaglandina H2 y a tromboxanos. La COX-2 es importante en la síntesis de sustancias que participan como mediadoras en la inflamación y el dolor, mientras que la COX-1 produce prostaglandinas que son beneficiosas para las funciones gástrica y renal. Sin embargo, como la COX-2 se expresa en los riñones y los inhibidores selectivos de esta enzima muestran los mismos efectos renales que los AINES convencionales, cabe preguntarse si los efectos renales de los anti-inflamatorios no esteroídicos convencionales son debidos a la inhibición de la COX-1 o, por el contrario, se deben a un mecanismo desconocido en el que participarían tanto la COX-1 como la COX-2. Los AINES no selectivos como el ibuprofen o el diclofenac inhiben los dos tipos de ciclooxigenasa siendo el celecoxib unas 100 veces más activo frente a la COX-2 que frente a la COX-1.

A las concentraciones que se alcanzan en el plasma y en los órganos diana, el celecoxib no inhibe la COX-1 de forma significativa. Tampoco tiene ningún efecto sobre la agregación plaquetaria. La expresión de la COX-2 es inducida por varias citokinas y factores de crecimiento en los tejidos inflamados y también aparece muy aumentada en el cáncer colorectal. Además, se ha observado una correlación entre la expresión de esta enzima y la malignidad de este tipo de cáncer. Estudios in vitro han puesto de manifiesto que los inhibidores de la COX-2, sean selectivos o no, tienen una actividad preventiva sobre el cáncer de colon.

Farmacocinética: el celecoxib es un fármaco para administrar por vía oral. Después de una dosis oral, el celecoxib es bien absorbido alcanzándose los máximos niveles plasmáticos en unas 3 horas. El celecoxib sigue una Farmacocinética lineal, al menos dentro del rango de dosis terapéuticas. No se conoce la biodisponibilidad absoluta del celecoxib. Los alimentos con alto contenido en grasa retrasan la absorción del celecoxib en una o dos horas y aumentan la cantidad de fármaco que se absorbe en un 10-20%. Este fármaco se puede administrar, por tanto con las comidas. El celecoxib se une extensamente a las proteínas plasmáticas (sobre todo a la albúmina) y se distribuye ampliamente, siendo el volumen de distribución aproximadamente de 400 L. El celecoxib se metaboliza a través del sistema enzimático CYP 2C9 del citocromo P450, habiéndose identificado tres metabolitos inactivos en el plasma humano. Sólo una pequeña parte de celecoxib sin alterar es recuperada en la orina y las heces.

Los metabolitos se eliminan por vía renal y biliar: el 57% de la dosis se recupera en las heces y el 27% en la orina. El aclaramiento plasmático es de unos 500 mL/min, y la semi-vida de eliminación del orden de las 11 horas. La edad avanzada, la insuficiencia hepática o la disfunción renal afectan la farmacocinética del celecoxib de forma significativa. También influyen sobre la farmacocinética del celecoxib factores étnicos y raciales.

En los pacientes con insuficiencia renal crónica (filtración glomerular entre 35-60 ml/min), el área bajo la curva concentraciones plasmáticas/tiempo (AUC) es un 40% menor que en los sujetos normales, sin que exista correlación entre el aclaramiento del fármaco y la filtración glomerular. En la insuficiencia hepática leve (clase I de Child-Pugh) y moderada (clase II de Child-Pugh), las AUCs en la situación de equilibrio aumentan en un 40 y 180%, respectivamente en comparación con los sujetos normales. No se han estudiado pacientes con insuficiencias renal o hepática graves.

Los pacientes de más de 65 años muestran unos valores de las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) y de las AUCs un 40 y 50% más altas que los pacientes más jóvenes. Además, las mujeres muestran unos valores más elevados de las AUCs que los varones.

Un meta-análisis de los parámetros farmacocinéticos ha puesto de manifiesto que las AUCs del celecoxib son un 40% más elevadas en los individuos de raza negra que en los caucásicos, desconociéndose la significancia clínica de este hallazgo.

Toxicidad: el celecoxib no fue carcinogénico en las ratas cuando se administró en dosis orales de hasta 200 mg/kg/día en los machos y 100 mg/kg/día en las hembras (approximately 2- a 4 veces la dosis humana ) o en ratones tratados por vía oral con 25 mg/kgDía en machos y 50 mg/kg/dia en las hembras durante dos años.

El celecoxib no fue mutagénico en el test de Ames ni en el ensayo de mutaciones en células de ovario de hamster chino. Tampoco fue clastogénico en el ensayo de aberraciones cromosómica o en el test in vivo de micronúcleo del ratón.

El celecoxib no tuvo efectos adversos sobre la fertilidad de ratas machos y hembras con dosis orales de hasta 600 mg/kg/día.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la osteoartritis:

Administración oral:

  • Adultos: 200 mg una vez al día o 100 mg dos veces al día. Dosis superiores a los 200 mg/día no han mostrado aportar mayores beneficios en la osteoartritis.
  • Ancianos: iniciar el tratamiento con la dosis mínima recomendada
  • Adolescentes y niños: la seguridad y eficacia del celecoxib no han sido establecidas.

Tratamiento de la artritis reumatoide:

Administración oral:

  • Adultos: 100 o 200 mg dos veces al día. La mínima dosis efectiva se debe individualizar para cada paciente. En los pacientes que pesen menos de 50 kg iniciar el tratamiento con la dosis más baja
  • Ancianos: iniciar el tratamiento con la dosis mínima recomendada
  • Adolescentes y niños: la seguridad y eficacia del celecoxib no han sido establecidas.

Tratamiento del dolor asociado a cirugía ortopédica:

Administración oral:

  • Adultos: en un estudio en pacientes sometidos a cirugía, el celecoxib en dosis de 400 mg/día durante 2-5 días después de la cirugía ortopédica fue tan eficaz como la asociación hidrocodona 10 mg/paracetamol 1000 g dos veces al día. Además, durante las 8 primeras horas después de la operación una dosis de celecoxib de 200 mg fue igual de eficaz que una dosis de la asociación hidrocodona/paracetamol

Tratamiento de la espondilitis anquilosante:

Administración oral:

  • Adultos: el celecoxib en dosis de 100 mg dos veces al día fue comparable al ketoprofen en el tratamiento del dolor asociado a la espondilitis anquilosante, mejorando la funcionalidad articular.

Tratamiento adyuvante de poliposis adenofamilar:

Administración oral

  • Adultos: 400 mg dos veces al día. No se han estudiado la eficacia y seguridad del celecoxib en tratamientos de más de 6 meses de duración. Los pacientes tratados con celecoxib muestran una reducción del 28% en el número de pólipos adenomatosos y una disminución del 30% del riesgo de que estos se transformen en malignos

Dosis máximas:

No existe información acerca de las dosis máximas que pueden tolerarse

Pacientes con disfunción hepática: la dosis recomendada de celecoxib se debe reducir en un 50% en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase II de Child-Pugh). No se recomienda la administración de celecoxib a pacientes con disfunción hepática grave.

Pacientes con insuficiencia renal: no se requieren reajustes en la dosis aunque el celecoxib no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave.

CONTRAINDICACIONES

El celecoxib está absolutamente contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al fármaco o con hiper-sensibilidad a las sulfonamidas. Tampoco se debe administrar a pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad a la aspirina manifestada como asma, urticaria u otras reacciones de tipo alérgico. El celecoxib se debe utilizar con precaución en pacientes con asma por estos mas sensibles a las reacciones alérgicas.

Como pueden producirse sin previo aviso serias ulceraciones o hemorragias digestivas, los tratamientos con celecoxib deben ser vigilados por si aparecieran signos o síntomas de sangrado. En particular, se deben tomar precauciones extremas en pacientes con historia de sangrado o de úlceras o perforaciones gastrointestinales. Los pacientes de la tercera edad y los sujetos debilitados son más propensos a desarrollar estas reacciones adversas. Además, los pacientes de más de 65 años muestran unos niveles plasmáticos de celecoxib y unas AUCs superiores a las de los individuos más jóvenes, lo que también puede favorecer el desarrollo de reacciones gastrointestinales. Para minimizar el riesgo, se deben administrar las dosis más bajas posibles, durante el menor tiempo posible.

El uso del celecoxib en la poliposis adenomatosa familiar no reduce el riesgo de cáncer de colón ni la necesidad de utilizar cirugía preventiva, por lo que el uso del fármaco no debe modificar el tratamiento usual de esta condición. No deben suspenderse o reducirse la frecuencia de los exámenes colonoscópicos o de la colonectomía profiláctica.

La insuficiencia hepática reduce el metabolismo del celecoxib, debiéndose disminuir las dosis en la insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado el uso de celecoxib en la insuficiencia hepática grave, por lo que no se recomienda su administración a estos enfermos.

Se recomienda precaución al administrar celecoxib a pacientes con una enfermedad renal. Se desconoce el comportamiento de este fármaco en la insuficiencia renal avanzada, por lo que no se recomienda su utilización. Los estudios clínicos realizados sugieren que a nivel renal, el celecoxib se comporta como los AINEs convencionales cuya administración crónica puede resultar en necrosis papilar y otras lesiones renales. Los pacientes que tienen un riesgo mayor son los que muestran inicialmente una enfermedad o disfunción renal, los tratados con diuréticos o inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina y los pacientes de edad avanzada. La retirada de la medicación antiinflamatorias suele revertir los síntomas renales.

Se ha observado retención de fluidos y edema periférico en algunos pacientes tratados con celecoxib. Se deben tomar precauciones en pacientes con hipertensión, insuficiencia cardíaca y retención de fluidos.


Ver también
Etoricoxib
Lumiracoxib
 

Clasificación de la FDA del riesgo en el embarazo

El celecoxib se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo y sólo se debe usar si el beneficio potencial para la madre justifica el riesgo para el feto. Se debe evitar su uso durante el tercer trimestre.

No se han llevado a cabo estudios en humanos para determinar el cierre del ductus arteriosus. También son desconocidos los efectos del celecoxib durante el parto.

El celecoxib se excreta en la leche materna de los animales, y también en la leche humana en la que las concentraciones son aproximadamente el 20% de las plasmáticas en la madre. La dosis total calculada de celecoxib que puede llegar a lactante es de unos 9.8 mg/kg/día después de una dosis de 200 mg del fármaco a la madre. Aunque es poco probable que estas cantidades puedan afectar de alguna manera al lactante, debido a los posibles efectos adversos del fármaco no se aconseja el tratamiento con celecoxib durante la lactancia.

 

INTERACCIONES

El celecoxib se metaboliza en el hígado a través del sistema enzimático CYP2C9 del citocromo P450, por lo que los fármacos que inhiben dicho sistema inhibirán su metabolismo aumentando sus concentraciones plasmáticas y tisulares.

Así, el fluconazol en dosis de 200 mg/día aumenta al doble las concentraciones plasmáticas de celecoxib después de una dosis única de 200 mg. En los pacientes tratados con fluconazol, el celecoxib se debe administrar a las dosis menores recomendadas. Por el contrario, no se ha observado ninguna interacción entre el celecoxib y el ketoconazol. La administración concomitante de celecoxib con fármacos que inhiben el CYP2C9 se debe realizar con precaución. Algunos fármacos que inhiben dicho sistema enzimático son la amiodarona, cloramfenicol, cimetidina, fluconazol, fluoxetina, fluvastatina, fluvoxamina, isoniazida, ketoconazol, metronidazol, omeprazol, sertralina, sulfonamidas y zafirlukast.

Algunas de las interacciones entre el celecoxib y fármacos inhibidores del sistema CYP2C9 han sido estudiadas en voluntarios y/o pacientes. Ábsit, la administración concomitante de gliburide y celecoxib no afecta de manera clínicamente significativa el control glucémico conseguido con el primero. En algún caso se han comunicado incrementos del INR, a veces acompañados de episodios de sangrado, en pacientes tratados con warfarina y celecoxib. Se recomienda la monitorización de la coagulación en estos pacientes, en particular si son ancianos y durante los primeros días del establecimiento de un tratamiento con celecoxib en pacientes anticoagulados.

Por su parte, el celecoxib es un inhibidor del citocromo P450 2D6 y, por lo tanto, todos los fármacos que son metabolizados a través de esta vía, verán reducido su metabolismo y aumentadas sus concentraciones. Más de 30 fármacos son metabolizados por este sistema, incluyendo los agonistas opiáceos (p.ej. morfina), antidepresivos tricíclicos, antiarrítmicos (p.ej. encainida, flecainida o propafenona), antipsicóticos (p.ej haloperidol) y beta-bloqueantes (p.ej. propranolol).

La administración concomitante de metotrexato y antiinflamatorios de cualquier tipo (incluyendo los inhibidores de la COX-2) puede ocasionar efectos tóxicos graves producidos por el metotrexato. Aunque en el caso del celecoxib no se ha observado ningún efecto sobre la farmacocinética del metotrexato en pacientes con artritis reumatoide (las dosis de metotrexato fueron de 5-20 mg una vez a la semana durante 3 meses), en general, los anti-inflamatorios reducen la excreción renal del metotrexato al reducir el flujo renal (debido a sus efectos sobre las prostaglandinas renales). Por este motivo, se recomienda vigilar la función renal si se administran al mismo tiempo metotrexato y celecoxib.

Los AINES elevan los niveles plasmáticos de litio al reducir su aclaramiento. Se ha comprobado un aumento de las concentraciones de litio del 17% en pacientes tratados con 450 mg de litio 2 veces al día y 200 mg de celecoxib 2 veces al día. Se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos del litio cuando se inicia o discontinua un tratamiento con celecoxib.

Sobre la base de la experiencia con los inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (inhibidores de la ECA) y los AINES convencionales, los inhibidores de la COX-2 podrían reducir los efectos antihipertensivos de los inhibidores de la ECA. En el caso del rofecoxib, la presión arterial media aumentó 3 mm de Hg en sujetos tratados con benazepril (10-40 mg). Es de suponer que un efecto similar tenga lugar con el celecoxib, debiéndose vigilar los enfermos hipertensos al iniciar un tratamiento.

De igual forma, los diuréticos pueden exhibir una eficacia reducida debido a los efectos inhibitorios del celecoxib sobre las prostaglandinas renales. En general, los AINES, incluyendo los inhibidores selectivos de la COX-2 pueden reducir en algunos pacientes los efectos natriuréticos de la furosemida y de los diuréticos tiazídicos. Además, el uso concomitante de celecoxib con diuréticos aumenta el riesgo de un fallo renal secundario a la reducción del flujo renal.

La aspirina puede ser utilizada en dosis bajas conjuntamente con el celecoxib. Sin embargo hay que tener en cuenta que los efectos secundarios gastrointestinales de ambos fármacos pueden ser aditivos. Al no tener ningún efecto sobre la agregación plaquetaria, el celecoxib no puede sustituir a la aspirina en la prevención de las enfermedades cardiovasculares.

La administración de antiácidos a base de sales de magnesio o de aluminio reduce las concentraciones plasmáticas de celecoxib en un 37%, pero sólo reduce las áreas bajo la curva en un 10%, por lo que esta interacción no se considera como importante desde el punto de vista clínico.

No han sido evaluadas las potenciales interacciones del celecoxib con otros AINES, corticoides, alcohol o ciclosporina. Sin embargo, por la experiencia acumulada con los AINEs convencionales, se recomienda precaución cuando se administra la ciclosporina, que puede causar serios efectos renales, mientras que el consumo de alcohol o el uso de corticoides puede aumentar significativamente la incidencia e intensidad de las reacciones adversas gastrointestinales.

De igual forma que los AINEs convencionales, el celecoxib puede enmascarar algunos de los síntomas de una infección (fiebre, dolor, malestar), lo que se deberá tener muy en cuenta, sobre todo en el caso de pacientes inmunodeprimidos.

En análisis retrospectivos en mujeres menopaúsicas tratadas con alendronato se ha observado que los AINEs convencionales aumentan hasta en un 70% el riesgo de ulceraciones gástricas y otros efectos sobre el tracto digestivo. Se ha sugerido que el celecoxib podría ser una alternativa a los AINEs tradicionales, si bien no han llevado a cabo estudios que evalúen la combinación alendronato-celecoxib.

Como todos los fármacos que inhiben la síntesis de prostaglandinas, el celecoxib podría reducir la eficacia terapéutica de la terapia fotodinámica.


REACCIONES ADVERSAS

Los estudios clínicos premarketing han puesto de manifiesto que la incidencia de ulceración gastrointestinal observada endoscópicamente, es menor en el caso del celecoxib en comparación con los AINES no selectivos. En una serie de amplios estudios clínicos sobre unos 4.500 pacientes con artritis/osteoartritis, la incidencia de úlcera péptica demostrada endoscópicamente fue de 1.5-5.9% para el celecoxib frente al 9.6-17.6% para los AINES convencionales que utilizaron comparativamente (ibuprofen 800 mg tres veces al día, naproxen 500 mg dos veces al día y diclofenac 75 mg dos veces al día).

A diferencia de los AINES convencionales, el celecoxib no modifica la agregación plaquetaria.

Los efectos gastrointestinales más frecuentes (> 2%) de carácter leve o moderado son: dispepsia (8.8%), diarrea (5.6%), dolor abdominal (4.1%), náusea y vómitos (3.5%) y flatulencia (2.2%). Otros efectos gastrointestinales menos comunes son anorexia, constipación, diverticulitis, disfagia, esofagitis, gastritis, gastroenteritis, reflujo esofágico, hemorroides, hernia de hiato, melena y estomatitis. Solo en raras ocasiones se han descrito obstrucción gastrointestinal, perforación, sangrado, pancreatitis y colelitiasis.

En los estudios clínicos controlados por placebo, el porcentaje de enfermos que tuvo de interrumpir el tratamiento debido a reacciones adversas fue del 7.1% en los pacientes con artritis tratados con celecoxib y del 6.1% en los pacientes bajo placebo. Los efectos secundarios más frecuentes que obligaron a la retirada del fármaco fueron dispepsia y dolor abdominal (0.8 y 0.7%, respectivamente). En el caso de los enfermos tratados con placebo el 0.6% discontinuó el tratamiento debido a dispepsia y el 0.6% debido al dolor abdominal.

 

Se ha comprobado que en el 1% de los pacientes tratados con anti-inflamatorios no esteroídicos (AINES) convencionales durante 3-6 meses desarrollan úlceras gastroduodenales, hemorragias o perforaciones gastrointestinales, aumentando este número hasta el 2-4% al cabo de un año. En el caso del celecoxib entre 5.285 pacientes tratados durante 1 a 6 meses con dosis diarias de 200 mg, 2 pacientes (0.04%) experimentaron hemorragias gastrointestinales significativas. Sin embargo, este porcentaje puede no ser representativo de la población en general debido a que para ser admitidos en el estudio, los pacientes debían estar libres de cualquier sintomatología gástrica.

En los pacientes con poliposis adenomatosa familiar, las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos son similares a las descritas en los pacientes con artitris. Adicionalmente, se observaron ulceraciones intestinales en algunos pacientes que había sido sometidos previamente a cirugía.

Aproximadamente 2.100 pacientes de los que participaron en los estudios clínicos del celecoxib previos a su comercialización eran sujetos de 65 a 74 años y 800 pacientes adicionales de más de 75 años. En esta población se observó un ligera tendencia hacia una mayor incidencia de reacciones adversas, sin que se modificasen sustancialmente la seguridad y eficacia del celecoxib en comparación con los pacientes más jóvenes. En cualquier caso, dada la mayor susceptibilidad de las personas de la tercera edad a los efectos gastrointestinales de los anti-inflamatorios en general, se recomienda una estrecha vigilancia durante el tratamiento con celecoxib, en particular si este fármaco se utiliza crónicamente y con dosis altas.

En los estudios clínicos controlados, el celecoxib incrementó marginalmente las enzimas hepáticas que expresan la funcionalidad hepática en el 6% de los casos, mientras que el placebo lo hizo en el 5%. Un 0.2% de los pacientes bajo celecoxib y un 0.3% de los pacientes bajo placebo mostraron aumentos notables de las transaminasas (más de tres veces el valor normal). Este tipo de reacción adversa es sobradamente conocido en los pacientes tratados con AINES convencionales que la presentan en el 1% de los casos. En el caso del celecoxib la elevación de las transaminasas se redujo espontáneamente, se mantuvo o aumentó cuando se prosiguió el tratamiento. Sólo en raras ocasiones se han detectado serias reacciones hepáticas tales como ictericia, hepatitis fulminante, necrosis hepática o fallo hepático durante los tratamientos rutinarios con AINES.

En algunos pacientes tratados con celecoxib puede desarrollarse anemia (0.6% frente a 0.4% para el placebo). Se recomienda monitorizar los niveles de hemoglobina y el hematocrito a intervalos regulares durante un tratamiento crónico con celecoxib, en particular si el paciente muestra síntomas de anemia o de sangrado. Usualmente, el celecoxib no afecta a los recuentos plaquetarios, tiempo de protrombina o tiempo parcial de tromboplastina y no inhibe la agregación plaquetaria, a diferencia de los AINES convencionales que son antiagregantes plaquetarios.

 

Los estudios clínicos con celecoxib han mostrado efectos renales similares a los observados con los AINES convencionales. En algunos pacientes se han observado retención de fluidos y edema periférico. Los efectos adversos renales graves (insuficiencia renal) o cardiovasculares (insuficiencia cardíaca congestiva) se han observado sólo en raras ocasiones (<0.1%).

Algunas anormalidades de laboratorio que ocurrieron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con celecoxib fueron hipofosfatemia, nitrógeno ureico elevado y una mayor incidencia de hipercloremia. Este tipo de efectos suelen presentarse también durante el tratamiento con AINES convencionales. Se desconoce la significancia clínica de estos efectos.

Se han observado reacciones anafilácticas (urticaria y broncoespasmo) en menos del 2% de los pacientes tratados con celecoxib. Los pacientes con hipersensibilidad a la aspirina y sulfonamidas son más propensos a este tipo de reacciones.

Otros efectos secundarios del celecoxib (> 2%) han sido mareos, faringitis, sinusitis, rash e infecciones. Entre el 0.1 y 1.9% de los pacientes han mostrado efectos secundarios muy "normales" durante los tratamientos con AINEs: cefaleas, rash maculopapular, dermatitis, anorexia, fotosensibilización e insuficiencia hepática.

Otras serias reacciones adversas que se presentaron ocasionalmente (< 0.1%) durante los estudios clínicos con el celecoxib incluyendo aquellas que no parecen estar relacionadas con los efectos farmacológicos del celecoxib han sido síncope, fibrilación auricular embolia pulmonar, tromboflebitis, ictus, gangrena periférica, ataxia y muerte súbita.

 

 

PRESENTACION

Celebrex, cáp de 200 mg PFIZER

 

 

REFERENCIAS

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  Monografía creada el 12 de Noviembre de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
 
 

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