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DESCRIPCION El clobazam es una 1,5-benzoadiazepina activa por vía oral, utilizada en el tratamiento de la ansiedad. También posee propiedades anticonvulsivantes. Mecanismo de acción: la acción ansiolítica de las benzodiazepinas , incluyendo el clobazam, puede ser un resultado de su capacidad para bloquear la excitación cortical y límbica después de la estimulación de las vías reticulares mientras que las propiedades relajantes musculares están mediadas por la inhibición de las vías mono-y polisinápticas. Las benzodiazepinas también pueden deprimir la función muscular y nerviosa motora directamente. Los estudios en animales sobre las acciones anticonvulsivas sugieren que las benzodiazepinas aumentan la inhibición presináptica de las neuronas, limitando de este modo la propagación de la actividad eléctrica, a pesar de que no inhiben la descarga del foco anormal. Las benzodiazepinas alivian el insomnio mediante la disminución de la latencia de sueño y el aumento de la continuidad del mismo y el tiempo total de sueño a través de sus efectos sobre el GABA. Los efectos 20 mg y 80 mg de clobazam administrado dos veces al día sobre el intervalo QTc se evaluaron en un estudio aleatorizado, en doble ciego, controlado por placebo, y un control activo (moxifloxacina 400 mg) en 280 sujetos sanos. El clobazam, en una dosis dosis dos veces el máximo recomendado, no prolongó el intervalo QTc en ningún grado clínicamente relevante. Farmacocinética: Los niveles máximos del clobazam en el plasma (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) en el rango de dosis de 10-80 mg después de la administración de dosis únicas o múltiples son proporcionales a la dosis. El clobazam se convierte en N-desmetilclobazam, un metabolito que tiene aproximadamente 1/5 de la actividad de clobazam. Las semi-vidas de eliminación estimadas (T1/2) de clobazam y N-desmetilclobazam son de 36-42 horas y 71-82 horas, respectivamente. El clobazam se absorbe rápida y extensamente después de la administración oral. El tiempo para alcanzar las concentraciones máximas (Tmax) de los comprimidos de clobazam en condiciones de ayuno varia entre 0,5 y 4 horas después de la administración de dosis únicas o múltiples. La biodisponibilidad relativa de los comprimidos de clobazam en comparación con una solución oral es aproximadamente del 100%. Después de la administración de una sola dosis de la suspensión oral en condiciones de ayuno, la Tmax varió de 0,5 a 2 horas con una biodisponibilidad similar bajo condiciones de ayuno. El clobazam es lipofílico y se distribuye rápidamente por todo el cuerpo. El volumen aparente de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 100 L. in vitro La unión a proteínas plasmáticas del clobazam y N-desmetilclobazam es de aproximadamente 80-90% y 70%, respectivamente. El clobazam se metaboliza extensamente en el hígado, recuperándose aproximadamente el 2% de la dosis en la orina y 1% en las heces como fármaco inalterado. La principal vía metabólica de clobazam involucra una N-desmetilación, principalmente por el CYP3A4 y en menor medida por CYP2C19 y CYP2B6. El N-desmethylclobazam, un metabolito activo, es el principal metabolito circulante en humanos, y en dosis terapéuticas, las concentraciones plasmáticas son 3-5 veces mayores que las del compuesto original. Basándose estudios en animales y en los datos de unión al receptor in vitro, la estimación de la potencia relativa de N-desmetillclobazam en comparación el compuesto original es de 1/5. El desmetilclobazam se metaboliza a su veza ampliamente, principalmente por la CYP2C19. El N-desmetilclobazam y sus metabolitos comprenden ~ 94% del total de los productos excretados en la orina. Después de una dosis oral única de fármaco radiomarcado, aproximadamente el 11% de la dosis se excreta en las heces y aproximadamente el 82% se excreta en la orina. El CYP2C19 polimórfico es el principal contribuyente al metabolismo del N-desmetilclobazam. En los metabolizadores lentos, los niveles de N-desmetilclobazam son 5 veces más altos en el plasma y de 2 a 3 veces mayores en la orina que en los metabolizadores rápidos. Toxicidad: el potencial carcinogénico de clobazam no se ha evaluado adecuadamente. En un estudio limitado en ratas, la administración oral de clobazam (4, 20, y 100 mg/kg/día) durante 2 años tuvo como resultado un aumento de la incidencia de adenomas de las células foliculares de tiroides en los machos con la dosis alta. El clobazam y el principal metabolito activo, N-desmetillclobazam, fueron negativos en una batería de ensayos in vitro determinar la genotoxicidad (ensayos en bacterias, clastogenicidad en mamíferos) y micronúcleos en el ratón No hay estudios adecuados sobre los efectos del clobazam sobre la fertilidad.
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| INDICACIONES y POSOLOGÍA
Administración oral:
Administración por vía oral:
Pacientes con alteración de la función renal o hepática: se recomiendan dosis iniciales bajas, con aumentos graduales bajo observación cuidadosa. Pacientes con insuficiencia respiratoria crónica: Se recomienda utilizar dosis menores por el riesgo asociado de depresión respiratoria. Pacientes con debilidad muscular, preexistente o con ataxia cerebelosa espinal o cerebelosa: se requiere control especial ya que puede provocar debilidad muscular.
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| CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES En general, somnolencia y sedación comienzan en el primer mes de tratamiento y suelen disminuir con el tratamiento continuado. Estos efectos pueden ser importantes, particularmente con el uso concomitante de otros depresores del sistema nervioso central. Los médicos deben advertir a los pacientes empleados en actividades peligrosas que requieran alerta mental, como los que operan las máquinas o vehículos a motor hasta que se conozcan los efectos del clobazam. Debido al efecto depresor del sistema nervioso central (SNC), los pacientes o sus cuidadores deben ser advertidos contra el uso simultáneo con otros fármacos depresores o del alcohol, que pueden potenciar este efecto. Pueden producirse reacciones paradójicas tales como intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se deberá suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en ancianos y niños En el caso de los analgésicos narcóticos también se puede producir un aumento de la sensación de euforia, lo que puede incrementar la dependencia psíquica. Las benzodiazepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los pacientes deberían asegurarse que van a poder dormir de forma ininterrumpida durante 7 a 8 horas. La interrupción brusca del clobazam debe ser evitada: se recomienda disminuir la dosis cada semana en 5 a 10 mg/día hasta la interrupción completa. Si se interrumpe bruscamente el tratamiento con clobazam, se pueden producir síntomas de abstinencia que son tanto mayores cuanto más altas las dosis.. Generalmente los síntomas de abstinencia leves (por ejemplo, disforia, ansiedad, e insomnio) se han observado después de la interrupción abrupta de las benzodiazepinas administradas de forma continua a dosis terapéuticas durante varios meses. Al igual que con todos los fármacos antiepilépticos, el clobazam debe retirarse gradualmente para minimizar el riesgo de precipitar convulsiones, o la exacerbación de convulsiones, o resultar en un estado epiléptico. Los pacientes con un historial de abuso de sustancias deben estar bajo cuidadosa vigilancia al recibir agentes psicotrópicos como el clobazam otros debido a su predisposición para la habituación y dependencia Los fármacos antiepilépticos, incluyendo el clobazam, aumentan el riesgo de pensamientos o conductas suicidas en pacientes que toman estos medicamentos para cualquier indicación. Los pacientes tratados con cualquier antiepiléptico para cualquier indicación deben ser monitorizados para la aparición o empeoramiento de la depresión, pensamientos suicidas o alteraciones del comportamiento, y/o cualquier cambio inusual en su estado de ánimo o conducta. El aumento del riesgo de pensamientos o conductas suicidas con estos fármacos se observa en una semana después de comenzar el tratamiento farmacológico y persiste durante la duración del mismo. Debido a que la mayoría de los ensayos incluidos en el análisis no se extendieron más allá de las 24 semanas, el riesgo de pensamientos o conductas suicidas partir de 24 semanas no puede ser evaluado. Se han descrito reacciones cutáneas graves, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson
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El clobazam se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas y no hay estudios adecuados sobre la toxicidad del clobazam en animales en desarrollo Aunque limitados, los datos disponibles en animales sugieren una cierta toxicidad para el desarrollo, incluyendo una mayor incidencia de anomalías fetales después de la administración oral de clobazam a las hembras preñadas a dosis similares a las utilizadas clínicamente. Los datos para otras benzodiazepinas sugieren la posibilidad de efectos adversos en animales y seres humanos. Los efectos a largo plazo sobre las funciones neuroconductual e inmunológica han sido descritas en roedores después de la exposición prenatal a las benzodiazepinas. Se han reportado flacidez neonatal, dificultades respiratorias y de la alimentación, hipotermia y síntomas de abstinencia en los bebés nacidos de madres que recibieron benzodiazepinas, incluyendo clobazam, al final del embarazo. Por lo tanto, el clobazam debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo para el feto. El clobazam se excreta en la leche humana. Los efectos de los lactantes a esta exposición son desconocidos.
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| INTERACCIONES En los estudios "in vitro", el clobazam no inhibe las isoenzimas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, o UGT2B4. El N-desmetilclobazam mostró una debil actividad inhibitoria de CYP2C9, UGT1A4, UGT1A6 y UGT2B4. El clobazam y el N-desmetilclobazam no aumentaron significativamente las actividades de CYP1A2 o CYP2C19, pero indujeron actividad de CYP3A4 de forma dependiente de la concentración. Igualmente el clobazam y el N-desmetil-clobazam también aumentaron la UGT1A1 y el mRNA pero en concentraciones mucho más altas que los niveles terapéuticos. El potencial del clobazam o del N-desmetillclobazam para inducir las CYP2B6 y CYP2C8 no ha sido evaluado. El clobazam y N-desmethylclobazam no inhiben la P-glicoproteína (P-gp), pero son sustratos de P-gp. El efecto de dosis repetidas de 40 mg una vez al día de clobazam sobre los perfiles farmacocinéticos de una dosis única de dextrometorfano (sustrato de CYP2D6), midazolam (sustrato de CYP3A4), cafeína (sustrato de CYP1A2), y tolbutamida (sustrato de CYP2C9), han sido estudias cuando estos fármacos fueron administrados formando parte de cóctel de drogas (N = 18). El clobazam aumentó el AUC y la Cmáx del dextrometorfano en un 90% y 59%, respectivamente, lo que refleja su inhibición de la CYP2D6 in vivo. En consecuencia, los medicamentos metabolizados por CYP2D6 pueden requerir un ajuste de dosis cuando se utilizan con clobazam . El clobazam disminuyó el AUC y la Cmáx de midazolam en un 27% y 24%, respectivamente, y aumentó el AUC y la Cmáx del metabolito 1- hidroximidazolam en 4 veces y 2 veces, respectivamente. Este nivel de inducción no requiere el ajuste de la dosis de los medicamentos que son metabolizados principalmente por la CYP3A4 cuando se utilizan de forma concomitante con el clobazam. Algunos anticonceptivos hormonales son metabolizados por la CYP3A4 y su eficacia pueden disminuir cuando se administran con clobazam. Las dosis repetidas de clobazam no tuvieron ningún efecto sobre la cafeína y la tolbutamida. El clobazam no afecta la exposición a ácido valproico (sustrato de CYP2C19 CYP2C9) o a lamotrigina (un sustrato de UGT). La administración concomitante de ketoconazol (un inhibidor potente de la CYP3A4) en dosis de 400 mg una vez al día durante 5 días aumentó el AUC clobazam en un 54%, con un efecto insignificante sobre la Cmax. No hubo ningún cambio significativo en la AUC y la Cmáx de N-desmetilclobazam (N = 18). Los inhibidores potentes de la CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol, fluvoxamina, ticlopidina) y moderados (por ejemplo, omeprazol) pueden resultar en un aumento de hasta 5 veces en la exposición a la N-desmetilclobazam, el metabolito activo de clobazam. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de clobazam cuando se co-administra con inhibidores del CYP2C19 fuertes o moderados. Los efectos de los fármacos antiepilépticos concomitantes que son inductores de CYP3A4 (fenobarbital, fenitoína y carbamazepina), inductores del CYP2C9 (ácido valproico, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y), y los inhibidores de CYP2C9 (felbamato y oxcarbazepina) han sido valuados utilizando los datos de los ensayos clínicos. Los resultados del análisis farmacocinético de la población muestran que estos medicamentos antiepilépticos concomitantes no alteran significativamente la farmacocinética de clobazam o N-desmetil- clobazam en el estado estacionario. El alcohol aumenta la exposición plasmática máxima de clobazam en aproximadamente un 50 y puede tener ocasioner efectos aditivos depresores del SNC. La isoenzima polimórfioca CYP2C19 es la principal enzima que metaboliza el N-desmetilclobazam farmacológicamente activo. En comparación los metabolizadores rápidos, el AUC del N-desmetilclobazam y su Cmax son aproximadamente 5.3 veces mayores en los metabolizadores lentos (por ejemplo, los sujetos con genotipo *2/* 2) y 2 veces mayor en los metabolizadores intermedios (por ejemplo, los sujetos con genotipo *1/* 2). La prevalencia de metabolismo lento por CYP2C19 varía en función de su origen racial / étnico. Puede ser necesario ajustar la dosis de clobazm en pacientes que se sabe son metabolizadores pobres. La administración de clobazam puede aumentar los efectos de los relajantes musculares y del óxido nitroso.
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| REACCIONES ADVERSAS Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica. Durante su desarrollo para el tratamiento adyuvante de las crisis asociadas con el síndrome de Gaston-Lenaux, el clobazam administró a 333 voluntarios sanos y 300 pacientes con un diagnóstico actual o anterior del síndrome, incluyendo 197 pacientes tratados durante 12 meses o más. Las condiciones y duración de la exposición variaron mucho y se incluyeron dosis múltiples Los resultados de estos estudios llevaron a la conclusión de que el clobazam puede causar sedación, llevando al cansancio, sueño, especialmente al inicio del tratamiento y cuando se utiliza a dosis altas. También puede presentarse enlentecimiento del tiempo de reacción, adormecimiento, entorpecimiento de emociones, confusión, fatiga, cefalea, sequedad de boca,estreñimiento, pérdida de apetito, náusea, mareo, vértigo, debilidad muscular, ataxia o temblor fino de los dedos, habla lenta o no entendible (desórdenes de articulación), inestabilidad de la marcha y en otras funciones motoras, desórdenes visuales (visión doble, nistagmus), aumento de peso, pérdida de la libido, reacciones cutáneas como exantema o urticaria. En casos muy raros, tras el uso prolongado de las benzodiacepinas incluyendo el clobazam, en especial en pacientes de edad avanzada, puede producirse alteración de la conciencia, en ocasiones combinada con trastornos respiratorios. Las reacciones adversas asociadas con la interrupción del tratamiento con clobazam, por orden decreciente de frecuencia incluyen letargo, somnolencia, ataxia, agresión, la fatiga y el insomnio.
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La sobredosis y la intoxicación con benzodiazepinas, incluyendo el clonazepam, pueden conducir a la depresión del SNC, asociada a somnolencia, confusión y letargo, que pueden llegar a la ataxia, depresión respiratoria, hipotensión y, rara vez, coma o muerte. El riesgo de un desenlace fatal aumenta en casos de intoxicación en combinación con otros depresores del SNC, incluido el alcohol. El tratamiento de la sobredosis de clonazepam puede incluir un lavado gástrico y/o administración de carbón activado, la reposición de líquidos por vía intravenosa, el control de las vías aéreas y medidas generales de apoyo, además del nivel de vigilancia de la conciencia y de los signos vitales. La hipotensión puede ser tratada por la reposición con sustitutos de plasma y, si es necesario, con agentes simpaticomiméticos. La eficacia de la administración complementaria de la fisostigmina (un agente colinérgico) o de flumazenilo (un antagonista de las benzodiazepinas) en caso de sobredosis ONFI no ha sido evaluada. La administración de flumazenilo en casos de sobredosis de benzodiazepinas puede conducir a reacciones de retirada y, por lo general no se recomienda su uso en pacientes con epilepsia.
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PRESENTACIONES ROZEREM comp. 10 mg URBANIL comp.10 mg
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| REFERENCIAS
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| Monografía creada el 15 de enero de 2015. Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
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