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INTERACCIONES
La
carbamazepina induce los enzimas microsomales hepáticos, afectando
a su metabolismo y al de otros muchos compuestos. Aunque las asociaciones
de anticonvulsivantes se utilizan frecuentemente cuando la enfermedad
es refractaria a un sólo fármaco, las interacciones de
la carbamazepina con otros anticonvulsivos son muy complejas y difíciles
de pronosticar. Algunos anticonvulsivantes que interaccionan con la
carbamazepina son el clonazepam, la etosuximida, la fosfenitoína,
la lamotrigina,la metsuximida, el fenobarbital, la fensuximida, la fenitoína,
la primidona, la tiagabina, el topiramato, el ácido valproico
y la zonisamida. A su vez, estos fármacos también son
inductores del metabolismo hepático y pueden afectar el metabolismo
de la carbamazepina. Por el contrario, la gabapentina no afecta el metabolismo
de la carbamazepina.
Igualmente,
los fármacos inductores de la isoenzima CYP3A4 pueden aumentar
el metabolismo de la carbamazepina ocasionando niveles plasmáticos
subterapéuticos. Algunos fármacos que han demostrado reducir
los niveles plasmáticos de carbamazepina son la pioglitazona,
rifampina, rifabutina, rifapentina, y troglitazona.
El
uso concomitante carbamazepina con contraceptivos hormonales (estrógenos,
anticonceptivos orales o implantes subdérmicos) puede hacer menos
efectiva las medidas anticonceptivas, habiéndose comunicado embarazos
no deseados. Los fármacos que inducen la isoenzima hepática
CYP3A4 como es el caso de la carbamazepina incrementan el metabolismo
de los modificadores selectivos de los receptores estrogénicos
que son metabolizados por esta isoenzima (por ejemplo el tamoxifeno
y el toramifeno) reduciendo su eficacia terapéutica.
Se
ha descrito una interacción galénica cuando se administró
la carbamazepina en suspensión seguida inmediatamente de una
solución de tiorizadina, resultando una masa precipitada de color
naranja. Sin embargo, se desconoce si esta interacción galénica
afecta la biodisponibilidad de uno o de ambos fármacos.
Las
fenotiazinas y el tiotixeno pueden incrementar los efectos depresores
del sistema nervioso central producidos por la carbamazepina y reducir
el umbral convulsivo, afectando la eficacia terapéutica de la
carbamazepina. En el caso de incluir un tratamiento fenotiazínico,
es conveniente comprobar que se mantiene el control de las convulsiones.
Por su parte, la carbamazepina induce el metabolismo hepático
de las fenotiazinas, reduciendo los niveles plasmáticos de estas
en un 47%, siendo necesario por tanto, un reajuste de las dosis.
El
uso concomitante de la carbamazepina con la nefazodona está contraindicado,
ya que la primera reduce hasta en el 95% las concentraciones de la segunda,
haciéndola ineficaz. Además, la nefazodona inhibe el metabolismo
hepático de la carbamazepina pudiendo alcanzar esta niveles tóxicos.
Igualmente,
todos los fármacos inhibidores de la isoenzima hepática
CYP3A4 pueden reducir el metabolismo de la carbamazepina, aumentando
sus niveles plasmáticos. Algunos de estos fármacos inductores
son la cimetidina, claritromicina, dalfopristina/quinupristina, danazol,
disulfiram, eritromicina, fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, isoniazida,
itraconazol, ketoconazol, metronidazol, miconazol, mifepristona, niacina,
omeprazol, quinidina, quinina, y troleandomicina. Se recomienda monitorizar
los niveles plasmáticos de carbamazepina si se administra concomitantemente
alguno de estos fármacos por si fuera necesario reducir sus dosis.
Otros fármacos que inhiben la CYP3A4 y que pueden aumentar los
niveles plasmáticos de carbamazepina son los antagonistas del
calcio diltiazem y verapamil.
Por
su parte, la carbamazepina puede acelerar el metabolismo hepático
de un buen número de fármacos psicoactivos, siendo algunos
de ellos: alprazolam, barbitúricos, bupropion, citalopram, donepezilo,
estazolam, reboxetina, ropinirol, antidepresivos tricíclicos,
zaleplon, clozapina, haloperidol, o risperidona.
Por
el contrario, los efectos antidepresivos de la loxapina, molindol o
pimozida pueden ser aumentados si se administra conjuntamente la carbamazepina.
Como además estos fármacos disminuyen el umbral convulsivo,
puede verse afectada la eficacia anticonvulsivante de la carbamazepina.
Se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes si de utilizan
conjuntamente ambas medicaciones.
La
carbamazepina no se debe administrar concomitantemente con los inhibidores
de la monoaminooxidasa (IMAOs). Pueden producirse crisis hipertensivas,
convulsiones, coma y/o colapso circulatorio si se administran al mismo
tiempo los dos tipos de fármacos. Además, se debe esperar
al menos una semana después de la discontinuación de la
carbamazepina antes de iniciar un tratamiento con IMAOs y viceversa.
Además, durante la primera semana la dosis de IMAO debe ser la
mitad de la dosis usual.
La
teofilina y la aminofilina son metabolizadas en el hígado por
el sistema enzimático hepático CYP1A2. La carbamazepina
puede estimular el metabolismo hepático de la teofilina (y de
la aminofilina), requiriéndose dosis más elevadas de esta
última para obtener el efecto terapéutico adecuado. Pero,
lo que es más importante, pueden desarrollarse serias reacciones
tóxicas a la teofilina si se discontinua la carbamazepina en
pacientes tratados con estas xantinas y el anticonvulsivante. Se recomienda
monitorizar los niveles plasmáticos de teofilina (o aminofilina)
cuando estos fármacos se administran al mismo tiempo que la carbamazepina.
Pueden
producirse interacciones similares con la cafeína aunque es menos
probable que se desarrolle una toxicidad significativa a este alcaloide.
La
carbamazepina puede inducir el metabolismo de la warfarina o dicumarol
lo que obliga a incrementar o incluso a doblar las dosis de los anticoagulantes.
Al discontinuar el anticonvulsivante, son necesarias reducciones de
las dosis de los anticoagulantes. Es importante, por lo tanto, monitorizar
los INR tanto al iniciar un tratamiento con carbamazepina como al discontinuarlo.
La
carbamazepina induce la isoenzima 2D6 del citocromo P450, la cual a
su vez acelera el metabolismo del tramadol. Este efecto podría
ser el responsable de un aumento de los efectos depresores de este analgésico.
A su vez, el tramadol puede hacer descender el umbral epiléptico
de la carbamazepina, interfiriendo con la capacidad de este fármaco
para controlar las convulsiones.
La
administración crónica de carbamazepina puede antagonizar
los bloqueantes musculares no despolarizantes, alargando el comienzo
de la acción de estos fármacos y reduciendo su duración.
Se desconoce el mecanismo exacto de esta interacción aunque se
especula que se debe a los efectos neuromusculares de la carbamazepina.
Los
inhibidores de la proteasa retrovírica y otros fármacos
utilizados en el tratamiento del SIDA experimentan una serie compleja
de interacciones con la carbamazepina. Así, el ritonavir que
es un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4 hepática puede
reducir el metabolismo de la carbamazepina, con el correspondiente incremento
de los niveles en sangre y de los efectos adversos del anticonvulsivante.
A su vez, la carbamazepina al ser un inductor hepático aumenta
el metabolismo de estos fármacos, lo que puede conducir a un
fracaso terapéutico. En el caso de pacientes tratados con 2 o
más medicamentos antiretrovíricos, aumenta enormemente
la complejidad de la interacción, de manera que el grado en el
que el metabolismo de la carbamazepina es afectado depende de la combinación
de los agentes utilizados en el cocktail antiretrovírico.
Cuando
se utilizan al mismo tiempo un inductor y un inhibidor de la CYP3A4
conjuntamente con la carbamazepina, por ejemplo y inhibidor de la proteasa
con un inhibidor de la transcriptasa reversa, es necesario proceder
a reajustes de las dosis según la respuesta del paciente ya que
es prácticamente imposible predecir cuales son las dosis óptimas
de la carbamazepina y de los antiretrovirales.
La
administración concomitante de carbamazepina con colestipol disminuye
ligeramente la biodisponibilidad del anticonvulsivante. Por el contrario,
la colestiramina no presenta ningún efecto.
La
coadministración de olanzapina y carbamazepina incrementa notablemente
el aclaramiento de la olanzapina, probablemente como consecuencia del
efecto inductor de la carbamazepina sobre la CPY1A2, isoenzima responsable
del metabolismo de la olanzapina.
A
veces, se administran conjuntamente litio y carbamazepina: en algunos
pacientes pueden producirse síntomas de neurotoxicidad a pesar
de que los niveles plasmáticos de ambos agentes se encuentren
dentro de la normalidad. Se recomienda vigilar estos pacientes por si
aparecieran síntomas de ataxia, letargia, hiperreflexia o temblores).
Se
ha comunicado un caso de toxicidad por carbamazepina cuando se añadió
terfenadina a un paciente estabilizado con el anticonvulsivante . Esta
interacción se debe a que la terfenadina es capaz de desplazar
la carbamazepina de sus uniones a las proteínas plasmáticas,
aumentando los niveles de carbamazepina libre (aunque las concentraciones
totales se mantuvieron constantes. Además, debe tenerse en cuenta
de que ambos fármacos son metabolizados por el sistema CYP3A4.
Se
han descrito casos de toxicidad por carbamazepina al añadir al
tratamiento propoxifeno, toxicidad debido a un gran aumento de los niveles
plasmáticos (de 3.3 µg/ml a 25 µg/ml) que obligaron a la hospitalización
de los pacientes. Se recomienda evitar la administración del
propoxifeno, incluso en dosis únicas.
Se
han descrito interacciones clínicamente significativas, incluyendo
el síndrome de abstinencia cuando se utilizan agonistas opiáceos
con inductores del sistema de isoenzimas del citocromo P450, entre los
que se encuentra la carbamazepina. Estas interacciones pueden ser especialmente
graves en pacientes tolerantes a los opioides, debiéndose prestar
especial atención a las dosis de los agonistas opiáceos
cuando se instaura un tratamiento con carbamazepina.
La
carbamazepina aumenta el bloqueo cardíaco desencadenado por la
adenosina. Se ha comunicado un caso de asistolia después de administrar
adenosina a un paciente con fluter auricular que estaba siendo tratado
con carbamazepina.
El
zafirlukast ha mostrado in vitro inhibir la actividad de varias isoenzimas
hepáticas, en particular las CYP2C9 y CYP3A4. Estas isoenzimas
son responsables, a su vez, del metabolismo de muchos otros fármacos.
Hasta que se disponga de mayor información se debe usar el zafirlukast
con precaución en los pacientes estabilizados con carbamazepina.
La
cefixima administrada concomitantemente con la carbamazepina ocasionó
un aumento de los niveles plasmáticos de esta última.
Es posible que otras cefalosporinas actúen de forma parecida,
por lo que se recomienda una monitorización de los niveles plasmáticos.
La
carbamazepina puede interaccionar con los fármacos antineoplásicos
a través de una gran variedad de mecanismos. Para empezar, todos
los fármacos antineoplásicos poseen una actividad mielosupresora
que puede adicionarse a la hematotoxicidad propia de la carbamazepina.
El cisplatino y la doxorrubicina inducen las enzimas hepáticas
y pueden acelerar el metabolismo de la carbamazepina. Por su parte,
la carbamazepina puede acelerar el metabolismo de algunos fármacos
antineoplásicos como la dacarbazina, el docetaxol; el fomepizole;
el irinotecan o los alcaloides del vinca. En todos estos casos se recomienda
una estrecha vigilancia para la detección precoz de reacciones
adversas y/o la monitorización de los niveles plasmáticos
de los fármacos administrados.
La
acetazolamida puede ocasionar osteomalacia si se administra concomitantemente
con carbamazepina, primidona o fenitoína. El mecanismo de esta
interacción puede ser el aumento de excreción de calcio
inducida por la acetazolamida y el efecto resultante de una acidosis
metabólica.
Los
fármacos que tienen un potencial efecto depresor sobre función
de la médula ósea (azatioprina, auranofina, flucitosina
o pirimetamina) deben ser administrados con precaución a los
pacientes tratados con carbamazepina, por poderse producir un efecto
aditivo.
La
administración crónica de fármacos inductores del
metabolismo hepático como la carbamazepina aceleran el metabolismo
de los anestésicos halogenados aumentando el requerimiento de
los mismos y, por tanto el riesgo de una toxicidad renal o hepática
La
carbamazepina puede acelerar el metabolismo hepático de los siguientes
fármacos: paracetamol, cevimelina; corticosteroides sistémicos,
ciclosporina; doxiciclina; levobupivacaina; mebendazol; montelukast;
quinidina; repaglinida; sildenafilo; sirolimus; tacrolimus; y hormonas
tiroideas. Los médicos deberán tener en cuenta esta interacción
al prescribir cualquiera de los fármacos anteriores ya que pueden
aumentar las reacciones adversas.
Muchos
fármacos han sido implicados en el síndrome de la secreción
inapropiada de los hormona antidiúretica. Este síndrome
puede ser inducido centralmente a través de una estimulación
directa para la liberación de la hormona antidiurética
desde la hipófisis o renalmente a través de una acción
directa sobre la médula renal. Uno de los fármacos que
actúan a nivel central es la carbamazepina, que puede causar
una hiponatremia o unos efectos antidiuréticos aditivos si se
combina con vasopresina, hormona antidiurética o desmopresina.
El
riluzol puede producir hepatotoxicidad y el riesgo es mayor si se administra
con otros fármacos potencialmente hepatotóxicos o que
son inductores de las enzimas hepáticas. En un estudio, un paciente
tratado de sus crisis de epilepsia con carbamazepina y fenobarbital
al que se administró riluzol experimentó un acusado aumento
de las transaminasas e ictericia a los 4 meses de iniciarse el tratamiento
con riluzol. Fueron necesarias 7 semanas después de la retirada
del riluzol para que las transaminasas volvieran a la normalidad La
carbamazepina puede reducir las concentraciones plasmáticas de
metilfenidato, con la correspondiente reducción del efecto farmacológico
de este estimulante. Aunque se desconoce el mecanismo de esta interacción
se han descrito casos en los que la adición o retirada de la
carbamazepina a pacientes tratados con metilfenidato obligó un
ajuste de la dosis de este.
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