l blinatumumab es un anticuerpo monoclonal que se produce por biotecnología en cultivos de células de ovario de hamster chino. Tiene 504 aminoácidos y su peso molecular es de aproximadamente 54 kilodaltons. Se utiliza en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, con precursores de células B refractarios y cromosoma de Philadelphia negativo.

Mecanismo de Acción: el blinatumomab es un anticuerpo biespecífico dirigido hacia los CD19 y CD3 de las celulas T que se fija a los antigenos CD19 expresados en la superficie de las células madre de linaje B y a los CD3 expresados en la superficie de las células T. El blinatumumab activa las células T endógenas mediante la conexión de CD3 en el complejo receptor de células T (TCR) con el CD19 en células B benignas y malignas. El blinatumomab es mediador de la formación de una sinapsis entre la célula T y la célula tumoral, de la regulación positiva de moléculas de adhesión celular, de la producción de proteínas citolíticas, de liberación de citokinas inflamatorias y de la proliferación de células T, que dan lugar a la lisis redirigida de las células CD19 +.

Farmacocinética: La farmacocinética de blinatumomab es lineal en un intervalo de dosis de 5 a 90 mg/m2/día (aproximadamente equivalente a 9-162 mg/día) en pacientes adultos. Mediante una infusión intravenosa continua, las concentraciones sérica en estado estacionario (Css) se obtuvieron en un día y se mantuvieron estables en el tiempo. El aumento en los valores medios de las CSS fue aproximadamente proporcional a la dosis en el intervalo ensayado. Con las dosis clínicas de 9 mg/día y 28 mg/día para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda recaída/refractaria, las concentracione séricas medias fueron de 211 pg/ ml y 621 pg/ml, respectivamente.

Después de la infusión intravenosa continua, el volumen de distribución en la fase estacionaria es de 4.52 L

No se ha caracterizado la vía metabólica del blinatumumab. Al ser una proteína, este fármaco debe degradarse a pequeños péptidos y aminoácidos a través de las vías catabólicas usuales.

El aclaramiento sistémico del blinatumumab durante y después de la infusión intravenosa es 2.92 L/hora. La semi-vida de elininación es de 2.11 horas. La eliminación del blinatumumab intacto en el orina es insignificante.

La edad, el peso corporal, el género o la superficie corporal no afectan a la farmacocinética del blinatumumab.

En la insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30 y 59 mL/min) el aclaramiento del blinatumumab es un 50% menor que en los pacientes normales. Sin embargo, dada la alta variabilidad en el aclaramiento entre los pacientes normales y los pacientes con insuficiencia renal moderada no es posible decidir si las dosis del fármaco se deben reducir.

No se dispone de información en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / min) o en pacientes bajo hemodiálisis

Toxicidad: no se han realizado estudios de cancerogénesis ni de mutagénesis con el blinatumomab. Un equivalente murino al blinatumumab en los ratones no tuvo efectos negativos en los órganos reproductores masculinos y femeninos con dosis repetidas durante 13 semanas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento leucemia linfoblástica aguda cromosoma de Philadelphia negativa y precursor negativo de células B en recaída o refractaria:

Administración intravenosa

• Adultos: Un solo ciclo de tratamiento de blinatumumab consta de 4 semanas de infusión intravenosa continua seguido de un intervalo libre de tratamiento de 2 semanas.
  • Para los pacientes al menos 45 kg en peso:
  - En el Ciclo 1, administrar blinatumumab en razón de 9 mg/día en los Días 1-7 y de 28 mg/día en los días 8-28.
  - Para los ciclos posteriores, administrar blinatumumab a 28 mg/día en los días 1-28

Permitir al menos 2 semanas de tratamiento libre entre ciclos de blinatumumab. Un curso de tratamiento consiste en hasta 2 ciclos de blinatumumab para la inducción seguido por 3 ciclos de tratamiento adicionales para la consolidación (hasta un total de 5 ciclos).

Se recomienda la hospitalización durante los primeros 9 días del primer ciclo y los primeros 2 días del segundo ciclo. Para todos los ciclos se recomienda la supervisión de un profesional y/o de atención médica de hospitalaria.

• Es necesaria la premedicación con 20 mg de dexametasona por vía intravenosa 1 hora antes de la primera dosis de blinatumumab de cada ciclo, antes del cambio de dosis (como el ciclo 1, día 8), o al reiniciar una infusión después de una interrupción de 4 o más horas.
• Administrar blinatumumab como una infusión intravenosa continua a una velocidad de flujo constante mediante una bomba de infusión. La bomba debe ser programable, con cierre sin elastómeros y con alarma.
• Las bolsas de infusión de blinatumumab deben infundirse más de 24 o 48 horas. Infundir la solución de blinatumumab total de 240 ml de acuerdo a las instrucciones en la etiqueta de la farmacia la bolsa a una de las siguientes tasas constantes de infusión:
- tasa de infusión de 10 ml/h con una duración de 24 horas, o
- tasa de infusión de 5 ml/h con una duración de 48 horas
• La solución para perfusión de blinatumumab debe administrarse utilizando tubos estériles, apirógenos y con filtro de 0,2 micras.

Ajustes de la dosis

Si la interrupción después de un evento adverso es de no más de 7 días, continuar con el mismo ciclo hasta un total de 28 días de infusión que incluyen todos los días antes y después de la interrupción en ese ciclo. Si una interrupción debida a un evento adverso es más de 7 días, comenzar un nuevo ciclo.

El síndrome de liberación de citokinas , que puede ser fatal se ha producido ocasionalmente en pacientes tratados con blinatumumab. A los primeros síntomas de este síndrome de debe discontinuar el blinatumumab.
Se han producido toxicidades neurológicas, que pueden ser graves, potencialmente mortales, o mortales, en los pacientes que recibieron blinatumumab. Se debe interrumpir inmediatamente el blinatumumab.

El blinatumumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al blinatumomab o a cualquier componente de la formulación del producto.

Se han producido reacciones a la perfusión con la infusión de blinatumumab, reacciones que pueden ser clínicamente indistinguibles de las manifestaciones del síndrome de liberación de citokinas. Las reacciones adversas graves que pueden estar asociadas a este síndrome incluyen pirexia, dolor de cabeza, náuseas, astenia, hipotensión, aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la aspartato aminotransferasa, y el aumentol de la bilirrubina total. Con una frecuencia relativamente baja estas reacciones llevaron a la interrupción del blinatumumab. Raras veces se ha informado de síndromes de liberación de citokinas fatales o con peligro para la vida En algunos casos han sido reportados en asociación con el síndrome de liberación de citokinas la coagulación intravascular diseminada (DIC), el síndrome de fuga capilar (CLS), y la linfohistiocitosis hemofagocítica /síndrome de activacion de macrófagos HLH/MAS).

Los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos o síntomas de éstos eventos. El manejo de estos eventos puede requerir la interrupción o la suspensión temporal del blinatumumab.

En los pacientes que recibieron blinatumumab en los ensayos clínicos, las toxicidades neurológicas han ocurrido en aproximadamente el 50% de los pacientes. El tiempo medio hasta la aparición de toxicidad neurológica de cualquier tipo fue de 7 días. Las toxicidades neurológicas de grado 3 o superior (graves, potencialmente mortales, o mortales) tras el inicio de la administración del blinatumumab ocurrieron en aproximadamente el 15% de los pacientes e incluyeron encefalopatía, convulsiones, trastornos del habla, alteraciones de la conciencia, confusión y desorientación, pérdida de la coordinación y trastornos del equilibrio. La mayoría de estos eventos se resolvieron trás la interrupción del blinatumumab. Los pacientes que sean tratados con blinatumumab deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos y síntomas de toxicidad neurológica interrumpiendo o suspendiendo la infusión del fármaco.

En los pacientes que recibieron blinatumumab en los ensayos clínicos, se observaron infecciones graves como sepsis, neumonía, bacteriemia, infecciones oportunistas, e infecciones en el sitio del catéter en aproximadamente el 25% de los pacientes, algunos de las cuales fueron graves, con riesgo para la vida o fatales. En su caso, administrar antibióticos profilácticos y monitorizar los pacientes para detectar signos y síntomas de infección.

El síndrome de lisis tumoral (TLS), que puede ser peligroso para la vida o fatal, se ha observado en pacientes tratados con blinatumumab. Se deben utilizar medidas profilácticas adecuadas, incluyendo un pretratamiento no tóxico de citorreducción y la hidratación durante el tratamiento. Monitorizar los signos o síntomas del síndrome de lisis tumoral. El manejo de este síndrome podría requerir la interrupción o suspensión temporal del blinatumumab.

Se han reportado neutropenia y neutropenia febril, incluyendo casos mortales, en pacientes tratados con blinatumumab. Se deben monitorizar los parámetros de laboratorio (incluyendo, pero no limitándose al recuento de glóbulos blancos y recuento absoluto de neutrófilos) durante la infusión de blinatumumab. Interrumpir el blinatumumab si se produce neutropenia.

El tratamiento con blinatumumab se ha asociado con elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas. Aunque la mayoría de estos eventos se observaron durante el síndrome de liberación de citokinas, algunos casos se observaron fuera de este entorno. Estas elevaciones aparecieron, por lo general, a los 15 días y ocurrieron en un 6% de los pacientes fuera del contexto del síndrome de liberación de citokinas. Menos del 1% de los pacientes tuvo que suspender el tratamiento por esta causa. Se debe supervisar la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), gamma-glutamil transferasa (GGT), y bilirrubina total en sangre antes del inicio y durante el tratamiento con blinatumumab. Interrumpir el blinatumumab si las transaminasas se elevan a más de 5 veces el límite superior de lo normal o si la bilirrubina se eleva a más de 3 veces el límite superior de la normalidad.

Se han detectado por resonancia magnética cambios en las imágenes craneales que sugieren una leucoencefalopatía, especialmente con pacientes previamente irradiados o tratados con quimioterapia antileucémica (incluyendo altas dosis de metotrexato sistémico o citarabina intratecal). Se desconoce la importancia clínica de estos cambios de imagen.

El blinatumunab es una proteína y, por lo tanto existe la posibilidad de inmunogenicidad. La inmunogenicidad del blinatumumab se ha evaluado utilizando una tecnología de electroquimioluminiscencia (ECL) o un inmunoensayo de inmunoabsorción ligado a enzima (ELISA) para la detección de la unión de anticuerpos anti-blinatumomab. En los pacientes cuyos sueros dieron positivo en el inmunoensayo de cribado, se realizó un ensayo biológico "in vitro" para detectar anticuerpos neutralizantes. En estudios clínicos, menos de 1% de los pacientes tratados con blinatumumab dio positivo para la unión antiblinatumomab-anticuerpo. Todos los pacientes que dieron positivo en este test también dieron positivo a anticuerpos neutralizantes anti-blinatumomab. La formación de anticuerpos anti-blinatumomab puede afectar la farmacocinética de blinatumumab. Sin embargo, ninguna asociación se observó entre el desarrollo de anticuerpos y el desarrollo de los eventos adversos.

La detección de la formación de anticuerpos anti-blinatumomab es altamente dependiente de la sensibilidad y especificidad del ensayo. Además, la incidencia observada de anticuerpos (incluyendo los anticuerpos de neutralización) en un ensayo puede estar influenciada por varios factores, incluyendo la metodología de ensayo, la manipulación de la muestra, el momento de recogida de muestras, los medicamentos concomitantes y la enfermedad subyacente. Por estas razones, la comparación de la incidencia de anticuerpos a blinatumomab con la incidencia de anticuerpos a otros productos puede ser engañosa.

Debido a la posibilidad de eventos neurológicos, incluyendo convulsiones, los pacientes que hayan recibido blinatumumab están en riesgo de una pérdida de la conciencia. Advertir a los pacientes que tiene que abstenerse de conducir y de participar en ocupaciones o actividades peligrosas tales como operar maquinaria mientras se está administrando el blinatumumab.

El blinitumumab se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No hay estudios adecuados y bien controlados del blinatumumab en mujeres embarazadas. Basándose en su mecanismo de acción, el blinatumumab puede causar toxicidad fetal incluyendo linfocitopenia de células B cuando se administra a una mujer embarazada. Por lo tanto, el blinatumumab debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio justifica el riesgo potencial para el feto.

No se sabe si blinatumomab se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes de blinatumomab, debe tomarse una decisión si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas con el blinatumumab. La iniciación del tratamiento con blinatumumab provoca la liberación transitoria de citokinas que pueden suprimir las enzimas CYP450. El riesgo más alto de interacción se sitúa durante los primeros 9 días del primer ciclo y los 2 primeros días del segundo ciclo en pacientes que están recibiendo concomitantemente fármacos que sean sustratos del CYP450, en particular aquellos que tengan un estrecho margen terapéutico. En estos pacientes es necesaria una estrecha vigilancia de la toxicidad (por ejemplo, warfarina) e incluso la determinación de las concentraciones del fármaco administrado (por ejemplo, ciclosporina). Las dosis del fármaco coadministrado se deben ajustar según sea necesario.

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas descritas seguidamente fueron caracterizadas en ensayos clínicos en los que todos los pacientes con leucemia linfoblástica recaída o refractaria recibieron hasta 28 mg/día. Todos los pacientes recibieron al menos una dosis de blinatumumab.

Las reacciones adversas más comunes (> 20%) fueron pirexia (62%), cefalea (36%), edema periférico (25%), neutropenia febril (25%), náuseas (25%), hipokaliemia (23%) y estreñimiento (20%). Se reportaron serias reacciones adversas en el 65% de los pacientes.

Las reacciones adversas graves más comunes (2%) incluyeron neutropenia febril, pirexia, neumonía, sepsis, neutropenia, infección relacionada con el dispositivo, temblor, encefalopatía, infección, sobredosis, confusión, bacteremia estafilocócica, y dolor de cabeza.

Las reacciones adversas de grado 3 o superior fueron reportadas en el 80% de los pacientes. La interrupción del tratamiento debida a reacciones adversas se produjo en el 18% de los pacientes tratados con blinatumumab y fueron la encefalopatía y la sepsis.

Se reportaron eventos adversos fatales en el 15% de los pacientes, siendo la mayoría de ellos infecciones intratables. No se produjeron eventos adversos fatales entre los pacientes en remisión.

Las reacciones adversas de cualquier grado con un 10% de incidencia o más y las reacciones adversas de 3 o mayor con una incidencia del 5% o más se resumen seguidamente:

PRESENTACION

BLICYNTO vial con 35 mg de blinatumumab.

REFERENCIAS

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Monografía creada el 31 de agosto de 2010.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).

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