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DESCRIPCION
El bevacizumab
es un anticuerpo monoclonal humanizado producido por tecnología
de ADN en células ováricas de hámster chino. El
bevacizumab está indicado en combinación con el 5-fluorouracilo
por vía intravenosa o con la combinación 5-fluorouracilo/ácido
folínico/irinotecan intravenosos en pacientes con carcinoma metastásico
de colon o recto. Solo o en combinación con el irinotecan, produce
una respuesta favorable en un alto porcentaje de pacientes con glioblastoma.
Mecanismo
de acción: el bevacizumab se une al factor de crecimiento
del endotelio vascular (VEGF), inhibiendo así la unión
de éste a sus receptores Flt-1 (VEGFR-1) y KDR (VEGFR-2), situados
en la superficie de las células endoteliales. Al neutralizar
la actividad biológica del VEGF se reduce la vascularización
de los tumores y, por tanto, se inhibe el crecimiento del tumor.
Estudios
en animales con tumores trasplantados han puesto de manifiesto que el
bevacizumab muestra una gran actividad antitumoral frente a diversos
cánceres humanos, incluyendo el cáncer de colón,
mama, páncreas y próstata.
Farmacocinética:
El bevacizumab se administra en perfusión intravenosa, dependiendo
la duración de la misma de la tolerabilidad. La farmacocinética
del bevacizumab es lineal en un intervalo de dosis de 1 a 10 mg/kg.
Después de una dosis única de bevacizumab de 0.1–
10 mg/kg se observan unas concentraciones máximas de 2.8–284
?g/mL El área bajo la curva oscila entre 31 a 87 ?g ·
hr/mL después de una dosis de 0.3-mg/kg a 2480–6010 ?g
· hr/mL después de una dosis de 10-mg/kg. Cuando el fármaco
se administra en dosis repetidas cada se observa una acumulación
(2.8 veces) alcanzándose el estado de equilibrio a los 100 días.
En pacientes
tratados con dosis de 1 a 20 mg/kg una vez a semana, el fármaco
mostró un volumen de distribución de 2.92 l. Los hombres
muestran una distribución un 22% mayor que las mujeres.
El metabolismo
del bevacizumab en el conejo después de una dosis de producto
marcado con 125I pone de manifiesto que se metaboliza como
una IgG nativa no unida al factor de crecimiento endotélico.
El fármaco se aclara a razón de 0,231 l/día. Las
semi-vidas de eliminación inicial de 1.4 días y final
de unos 20 días son similares a las la IgG humana endógena.
En los pacientes con niveles plasmáticos bajos de albúmina
(< 29 g/L) y con fosfatasa alcalina alta (> 483 UI) el aclaramiento
es un 20% mayor que en los pacientes con valores de laboratorio normales.
La farmacocinética
del bevacizumab no varía con la edad de los pacientes. Se desconoce
la farmacocinética de este fármaco en niños y en
pacientes con insuficiencia hepática o renal.
Toxicidad:
en estudios de toxicidad crónica en macacos, se observó
displasia ósea en animales jóvenes con cartílagos
de crecimiento abiertos, a concentraciones séricas medias de
bevacizumab inferiores a las esperadas con dosis recomendadas para los
humanos. En conejos, se ha observado que bevacizumab inhibe la cicatrización
a dosis inferiores a la dosis clínica recomendada. Se ha observado
que los efectos sobre la cicatrización son completamente reversibles.
No se
han realizado estudios para evaluar el potencial mutagénico y
carcinogénico de bevacizumab. No se han llevado a cabo estudios
específicos en animales para evaluar el efecto sobre la fertilidad.
Sin embargo, puede esperarse un efecto adverso sobre la fertilidad femenina
ya que en estudios de toxicidad a dosis repetidas realizados en animales,
se ha observado una inhibición de la maduración de los
folículos ováricos, una disminución/ausencia del
cuerpo lúteo y una disminución asociada del peso de ovarios
y útero así como una disminución en el número
de ciclos menstruales.
El bevacizumab
es embriotóxico y teratogénico en conejos. Se observa
una disminución del peso corporal materno y fetal, un aumento
del número de resorciones fetales y un aumento de la incidencia
de malformaciones morfológicas y esqueléticas del feto.
Estos efectos fueron observados con todas las dosis, siendo la más
baja una dosis que produce unas concentraciones séricas aproximadamente
3 veces mayores que las observadas en humanos tratados con 5 mg/kg cada
2 semanas.
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INDICACIONES
Y POSOLOGIA
Tratamiento del cáncer colorectal:
El bevacizumab
está indicado en combinación con 5-fluorouracilo/ácido
folínico por vía intravenosa o con 5-fluorouracilo/ácido
folínico/irinotecan intravenosos para el tratamiento en primera
línea de pacientes con carcinoma metastásico de colon
o recto.
Administración
intravenosa:
- Adultos:
la dosis recomendada de bevacizumab es de 5 mg/kg de peso corporal
administrados como perfusión intravenosa una vez cada 14 días.
No se recomienda la reducción de dosis en caso de aparición
de reacciones adversas. La dosis inicial debe administrarse en perfusión
intravenosa durante 90 minutos. Si se tolera bien la primera perfusión,
la segunda puede administrase durante 60 minutos. Si se tolera bien
la perfusión de 60 minutos, todas las perfusiones siguientes
se pueden administrar durante 30 minutos. La dosis inicial debe administrarse
tras la quimioterapia mientras que las dosis siguientes pueden administrarse
antes o después de la quimioterapia. Los pacientes de la tercera
edad no requieren una reducción de las dosis.
El bevacizumab
debe administrarse bajo la supervisión de un médico
con experiencia en el empleo de medicamentos antineoplásicos.
- Niños
y adolescentes: no se ha estudiado la seguridad y la eficacia en niños
y adolescentes. El Bevacizumab no está recomendado para uso
en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre
seguridad y eficacia.
Se desconocen
la eficacia y la seguridad del bevacizumab en pacientes con insuficiencia
renal o hepática.
Glioblastoma
recurrente:
Los pacientes
con glioblastoma recurrente mostraron una mejoría importante
en la respuesta, en la supervivencia libre de progresión (SLP)
y en la supervivencia global al ser tratados con bevacizumab, solo o
en combinación con irinotecán.
Administración
intravenosa:
- Adultos:
se han administrado dosis de 10 mg cada 2 semanas sólo o en
combinación con el irinotecán durante más de
6 meses.
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CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
El
bevacizumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad
al principio activo o a alguno de los excipientes, con hipersensibilidad
a productos celulares de ovario de hámster chino (CHO) u otros
anticuerpos humanizados o anticuerpos recombinantes humanos y en pacientes
con metástasis no tratadas localizadas en el SNC.
Los pacientes
con carcinoma metastásico de colon o recto y con un proceso inflamatorio
intra-abdominal pueden tener un riesgo aumentado de perforación
gastrointestinal durante el tratamiento con bevacizumab y quimioterapia.
Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se trate a estos
pacientes. Se debe suspender de forma permanente el tratamiento en pacientes
que desarrollen perforación gastrointestinal.
El bevacizumab
puede influir negativamente en el proceso de cicatrización. No
debe iniciarse la terapia al menos durante los 28 días siguientes
a una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida
quirúrgica haya cicatrizado completamente. Se interrumpirá
la administración del fármaco en aquellos pacientes que
presenten complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento
hasta que la herida haya cicatrizado completamente. Debe interrumpirse
la terapia cuando se vayan a realizar intervenciones quirúrgicas
programadas.
Se ha
observado un efecto hipertensivo dosis-dependiente producido por el
bevacizumab. Por lo tanto, se debe tener precaución antes de
iniciar la terapia en pacientes hipertensos, recomendándose monitorizar
la tensión arterial durante la terapia. En pacientes con hipertensión
grave que requiera tratamiento médico, se recomienda la interrupción
temporal del bevacizumab hasta que se haya logrado un control adecuado
de la misma. Si no se puede controlar la hipertensión con terapia
médica, el tratamiento debe suspenderse de forma permanente.
Se debe finalizar el tratamiento en pacientes que presenten crisis hipertensivas.
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Los pacientes
con antecedentes de hipertensión tienen un mayor riesgo de proteinuria
durante el tratamiento con bevacizumab. Existen datos que sugieren que
la proteinuria de Grado 1 puede estar relacionada con la dosis. Se recomienda
monitorizar la proteinuria mediante análisis de orina empleando
tiras reactivas.
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Los pacientes
con cáncer metastásico colorectal pueden tener un mayor
riesgo de hemorragia asociada al tumor. Se debe suspender el tratamiento
con bevacizumab en aquellos pacientes que desarrollen hemorragia de
Grado 3 o 4 durante la terapia. No existe información sobre el
perfil de seguridad del bevacizumab en pacientes con diátesis
hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o
en aquellos que estaban recibiendo dosis completas de anticoagulantes
para el tratamiento del tromboembolismo antes del inicio de la terapia
con el fármaco por lo que se debe tener precaución antes
de iniciar la terapia en estos pacientes.
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El bevacizumab
se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo.
Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva
incluyendo malformaciones. Se sabe que las IgGs atraviesan la placenta
y es de suponer que el bevacizumab inhiba la angiogénesis en
el feto. En consecuencia el bevacizumab está contraindicado durante
el embarazo y las mujeres en edad fértil tienen que utilizar
medidas anticonceptivas eficaces durante el tratamiento y hasta 6 meses
después de finalizado dicho tratamiento.
Dado que
la IgG materna se excreta en la leche y que bevacizumab puede dañar
el crecimiento y el desarrollo del niño se debe interrumpir la
lactancia materna durante la terapia y durante al menos los 6 meses
posteriores a la administración de la última dosis del
fármaco.
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INTERACCIONES
No se
han realizado estudios de interacciones del bevacizumab con otros agentes
antineoplásicos. Sin embargo, los datos disponibles sugieren
que el bevacizumab no tiene un efecto clínicamente relevante
en la farmacocinética del 5-fluorouracilo (5-FU), carboplatino,
paclitaxel y doxorrubicina. Tampoco se han observado interacciones con
vinorelbina, leucovorina, capecitabina, gemcitabina, docetaxel, estramustina,
citarabina, mitoxantrona, interferón alfa, y erlotinib.
En un
estudio en el que administró el bevacizumab en combinación
con el régimen de Saltz, aunque los niveles plasmáticos
de irinotecan no se modificaron, se observó un aumento del 33%
de su metabolito activo (SN-38). Sin embargo, por el momento no se han
recomendado modificaciones en las dosis de irinotecan.
La asociación
del bevacizumab con sunitinib está contraindicada: se ha informado
del riesgo toxicidad, y especialmente el de anemia hemolítica
microangiopática (AHMA), cuando se asocian estos fármacos
en pacientes con cáncer renal metastásico.
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REACCIONES
ADVERSAS
Las reacciones
adversas más graves observadas en los estudios clínicos
con bevacizumab han sido las perforaciones gastrointestinales, hemorragias
y tromboembolismo arterial.
Perforaciones
gastrointestinales:
En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico
de colon o recto se ha observado perforación gastrointestinal
en el 1,4% - 2,0% de los pacientes tratados con bevacizumab. De estos
casos, el 0,4% - 1% tuvieron un desenlace mortal. Hubo diferencias en
el tipo y gravedad de estas reacciones, oscilando entre la presencia
de aire libre detectada en radiografía simple de abdomen, que
se resolvió sin necesidad de tratamiento, hasta la perforación
del colon con absceso abdominal y desenlace mortal. La característica
común en estos casos fue la inflamación intrabdominal
como consecuencia de úlcera gástrica, necrosis tumoral,
diverticulitis o de colitis asociada a la quimioterapia.
Cicatrización
de heridas:
debido a que bevacizumab puede tener un impacto negativo en la cicatrización
de heridas, se excluyeron de los ensayos clínicos de cáncer
metastásico de colon o recto
aquellos pacientes que se habían sometido a cirugía mayor
en los últimos 28 días.
En
los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon
o recto, los pacientes que habían sido sometidos a cirugía
relacionada con el tumor entre los 28 y los 60 días antes de
iniciar la terapia no presentaron un aumento del riesgo de hemorragia
postoperatoria o de complicaciones en la cicatrización de heridas
durante el tratamiento comparado con los pacientes de los grupos control.
En el 10% - 20% de los pacientes tratados con bevacizumab que se sometieron
a cirugía mayor mientras recibían el tratamiento se observaron
reacciones adversas relacionadas con hemorragia postoperatoria o con
complicaciones en la cicatrización de heridas.
Tromboembolismo:
En los ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico
de colon o recto, la incidencia global de acontecimientos tromboembólicos
fue similar en los pacientes tratados con bevacizumab (18,0% - 19,4%)
y en los controles (16,2% - 18,3%).
La incidencia
de los acontecimientos tromboembólicos arteriales fue mayor en
los pacientes tratados con bevacizumab (3,3% - 10,0%) que en los controles
(1,3% - 4,8%). Por otra parte se presentaron acontecimientos tromboembólicos
venosos incluyendo trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y tromboflebitis
en el 9,0% - 16,6% de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación
con el 10 13,5% - 15,2% de los controles.
Otras
reacciones adversas reportadas son:
Insuficiencia
Cardiaca Congestiva /Cardiomiopatía:
En los ensayos clínicos controlados en fase III en cáncer
metastásico de mama, se observó (ICC)/cardiomiopatía
en el 3% de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación
con el 1% observado en el grupo control.
Hemorragias:
de todos los pacientes tratados con bevacizumab, un 4,0% presentó
episodios de sangrado Grado 3 y 4 según escala NCI-CTC. En los
ensayos clínicos realizados en carcinoma metastásico de
colon o recto no hubo diferencias significativas en la incidencia de
sangrado grado 3 y 4 observada en los pacientes tratados con bevacizumab
(3,1% - 5,1%) respecto a los controles (2,5% - 2,9%).
Proteinuria:
En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon
o recto se observó proteinuria en el 21,7% - 38,0% de los pacientes
tratados con bevacizumab. No se observó proteinuria Grado 4
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Hipertensión:
En
los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon
o recto, el 22,4% - 32,0% de los pacientes tratados con bevacizumab
presentaron hipertensión de cualquier grado. Se observó
hipertensión Grado 3 (que requirió medicación antihipertensiva)
en el 11,0% - 16,0% de los pacientes tratados con bevacizumab. No se
observaron crisis hipertensivas (Grado 4).
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Anomalías
de Laboratorio:
La disminución del recuento de neutrófilos, la disminución
del recuento de glóbulos blancos y la presencia de proteínas
en la orina pueden estar asociados con el uso de bevacizumab. En todos
los ensayos clínicos, las anomalías de laboratorio Grado
3 y 4 observadas más frecuentemente en los pacientes tratados
con bevacizumab fueron disminución del recuento de neutrófilos
y disminución del recuento de glóbulos blancos. Las anomalías
de laboratorio Grado 3 y 4 que se presentaron en el ? 5% de los pacientes
tratados en cualquiera de los ensayos con bevacizumab con o sin quimioterapia
incluyeron disminución del recuento de neutrófilos, disminución
del recuento de glóbulos blancos, presencia de proteínas
en la orina, disminución del potasio en sangre, disminución
del fósforo en sangre, aumento de la glucosa en sangre y aumento
de la fosfatasa alcalina en sangre.
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PRESENTACION
Bevacizumab
25 mg por ml. Cada vial contiene 100 mg de bevacizumab en 4 ml y 400
mg en 16 ml, respectivamente. ROCHE FARMA S.A.
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REFERENCIAS
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Kabbinavar F. Bevacizumab Combined with Standard Fluoropyrimidine-Based
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Monografía
revisada el 16 de Enero de 2014.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina).
UN LIBRO IMPRESCINDIBLE
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