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INTERACCIONES
El bosentan
es metabolizado por el CYP2C9 y CYP3A. La inhibición de estas
enzimas puede aumentar la concentración plasmática de
bosentan (como es el caso del ketoconazol). La administración
concomitante de un inhibidor del CYP2C9 (como fluconazol o amiodarona)
y un inhibidor fuerte CYP3A (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol)
o un inhibidor de la CYP3A moderada (por ejemplo, amprenavir, eritromicina,
fluconazol, diltiazem) con bosentan probablemente dará lugar
a grandes aumentos en las concentraciones plasmáticas de bosentan.
No se recomienda la administración concomitante de estas combinaciones.
El bosentan
es un inductor de CYP3A y CYP2C9. En consecuencia las concentraciones
plasmáticas de fármacos metabolizados por estas dos isoenzimas
disminuirán cuando se coadministre el bosentan. Bosentan no tuvo
efecto inhibitorio relevante sobre las isoenzima CYP in vitro (CYP1A2,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A). En consecuencia, no se espera que el
bosentan aumente las concentraciones plasmáticas de fármacos
metabolizados por estas enzimas.
Los anticonceptivos
hormonales, incluyendo las formas orales, inyectables, transdérmicas,
y implantables, pueden no ser confiables cuando se coadministra el bosentan.
Las mujeres deben practicar métodos adicionales de anticoncepción
y no depender de la anticoncepción hormonal sola al ser tratadas
con bosentan.
La coadministración
de bosentan y de una combinación de anticonceptivos hormonales
orales produjo disminuciones medias de noretindrona y etinil estradiol
niveles de 14% y 31%, respectivamente. Sin embargo en algunas mujeres
estas reducciones llegaron a ser de hasta el 56% y 66%, respectivamente.
La administración
concomitante de bosentan y ciclosporina A está contraindicada.
En
un estudio durante el primer día de la administración
concomitante, las concentraciones mínimas de bosentan se incrementaron
en alrededor de 30 veces. El mecanismo más probable de esta interacción
es la inhibición del transporte/captación mediada por
proteínas del bosentan en los hepatocitos inducida por la ciclosporina.
Las concentraciones plasmáticas de bosentan en estado estacionario
fueron de 3 a 4 veces mayores que en ausencia de ciclosporina A. La
coadministración de bosentan redujo las concentraciones plasmáticas
de ciclosporina A (un sustrato de CYP3A) en aproximadamente un 50%.
Se ha
observado un aumento de las aminotransferasas hepáticas elevadas
en los pacientes que reciben terapia concomitante con glibenclamida.
Por lo tanto, la administración concomitante de bosentan y gliburida
está contraindicada, y deben ser considerados agentes hipoglucemiantes
alternativos.
La administración
concomitante de bosentan redujo las concentraciones plasmáticas
de glibenclamida en aproximadamente un 40%. Las concentraciones plasmáticas
de bosentan también disminuyeron en aproximadamente un 30%. Es
muy posible que el bosentan reduzca igualmente las concentraciones plasmáticas
de otros agentes hipoglucemiantes orales que son metabolizados predominantemente
por el CYP2C9 o CYP3A. La posibilidad de un empeoramiento en control
de la glucosa en pacientes que utilizan estos agentes debe ser considerado.
Los datos
in vitro indican que bosentán es un sustrato de la Proteína
de Transporte de Aniones Orgánicosl (OATP), CYP3A y CYP2C9. El
ritonavir inhibe dicha proteína e induce CYP3A. Sin embargo,
el impacto del ritonavir sobre la farmacocinética de bosentan
puede resultar en gran parte de su efecto en OATP.
En voluntarios
sanos, la administración concomitante de bosentan 125 mg dos
veces al día y lopinavir / ritonavir 400/100 mg dos veces al
día aumentó las concentraciones mínimas de bosentan
en los días 4 y 10 de aproximadamente 48 veces y 5 veces, respectivamente,
en comparación con los medidos después del bosentan en
monoterapia Por lo tanto, ajustar la dosis de bosentan al iniciar el
tratamiento con lopinavir/ritonavir.
Por su
parte, en la
administración concomitante de bosentan 125 mg dos veces al día,
este no tuvo ningún impacto sustancial sobre la farmacocinética
de lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día.
La coadministración
de bosentan redujo las concentraciones plasmáticas de simvastatina
(un sustrato de CYP3A), y su metabolito ácido activo ß-hidroxi,
en aproximadamente un 50%. Las concentraciones plasmáticas de
bosentan no se vieron afectados. También es de esperar que el
bosentan reduzcar las concentraciones plasmáticas de otras estatinas
que se metabolizan de manera significativa por la CYP3A, tales como
lovastatina y atorvastatina, con posible reducción de su eficacia.
Los pacientes que usan estatinas metabolizadas a través de la
CYP3A deberían controlar sus niveles de colesterol después
de iniciar el bosentan y comprobar si la dosis de estatina necesita
algún ajuste.
La coadministración
de bosentan y rifampicina en voluntarios normales resultó en
un aumento de 6 veces en los niveles plasmáticos valle de bosentan
después de la primera dosis (probablemente debido a la inhibición
de OATP por rifampina), seguido de una disminución del 60% en
los niveles de bosentan en estado estacionario. El efecto del bosentan
en los niveles de rifampicina no ha sido evaluada.
La administración
concomitante de tacrolimus y bosentan no ha sido estudiada en humanos.
Sin embargo, la administración concomitante de tacrolimus y bosentan
dio lugar a un marcado aumento de las concentraciones plasmáticas
de bosentan en los animales. Se debe tener precaución si tacrolimus
y bosentan se utilizan juntos.
La coadministración
de bosentan 125 mg dos veces al día y de ketoconazol, un potente
inhibidor del CYP3A, aumentó las concentraciones plasmáticas
de bosentan en aproximadamente 2 veces en voluntarios normales. No es
necesario ajustar la dosis de bosentan, pero debe ser considerado el
aumento de los efectos secundarios
La administración
concomitante de bosentan 500 mg dos veces al día durante 6 días
en voluntarios sanos disminuyó las concentraciones plasmáticas
de S-warfarina (un sustrato de CYP2C9) y R-warfarina (un sustrato del
CYP3A) en un 29 y 38%, respectivamente. La experiencia clínica
con la administración concomitante de bosentan y warfarina en
pacientes con hipertensión arterial pulmonar no mostró
cambios clínicamente relevantes en el INR o la necesidad de cambiar
la dosis de warfarina.
El bosentan
no tiene interacciones farmacocinéticas significativas con digoxina
y nimodipina, y el losartán no tiene ningún efecto significativo
sobre los niveles plasmáticos de bosentan.
En voluntarios
normales, la coadministración de dosis múltiples de 125
mg dos veces al día bosentan y 80 mg tres veces al día
sildenafilo resultó en una reducción de las concentraciones
plasmáticas de sildenafilo en un 63% y aumentó las concentraciones
plasmáticas de bosentan en un 50%. Estos cambios en las concentraciones
plasmáticas no se consideran clínicamente relevantes y
no son necesarios ajustes de dosis . Esta recomendación es válida
cuando se utiliza sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión
arterial pulmonar o la disfunción eréctil.
En un
estudio pequeño en doble ciego, aleatorizado, y controlado con
placebo, 34 pacientes tratados con 125 mg de bosentan dos veces al día
durante al menos 16 semanas toleraron muy bien la adición de
iloprost inhalado (hasta 5 mg 6 a 9 veces
al día durante las horas de vigilia). La dosis media diaria fue
de 27 mg inhalado y el número medio
de inhalaciones por día fue de 5,6.
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Tratamiento
de la hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática
y hereditaria), secundaria a la esclerodermia sin enfermedad pulmonar
intersticial significativa y hipertensión arterial pulmonar asociada
a cortocircuitos sistémico-pulmonares congénitos
Debido al riesgo de daño hepático y defectos de nacimiento,
en los EE.UU el bosentan está disponible sólo a través
de un programa especial de distribución restringida denominado
TAP. Solo algunos prescriptores y farmacias registradas con TAP puede
recetar y distribuir el Bosentan. Además, el bosentan sólo
pueden ser dispensado a los pacientes que están inscritos y que
cumplan todas las condiciones del TAP.
