DESCRIPCION

El brentuximab) es un anticuerpo monoclonal dirigido con el CD30 que consta de tres componentes: 1) el anticuerpo IgG1 quimérico cAC10, específico para CD30 humano, 2) el agente disgregador de microtúbulos, la MMAE, y 3) un puente hidrolizable por una proteasa que une de forma covalente el MMAE al cAC10.

El brentuximab es producido por conjugacón química del anticuerpo y de los otros componentes más pequeños. El anticuerpo es producido por células de mamíferos (ovario de hámster chino) y las moléculas pequeñas son producidos por síntesis. El brentuximab se utiliza en el tratamiento del linfoma de Hodgkin y otros linfomas refractarios a tratamientos convencionales.

Mecanismo de accón: el brentuximab es un anticuerpo monoclonal quimérico que consta de dos partes: una IgG1 dirigido contra el CD30, y la MMAE (monometil-auristatina) un antineoplásico sintético (también llamado vedotin o vedotina) que inhibe la divisón celular al bloquear la divisón de los microtúbulos. La MMAE es demasiado tóxica para ser utilizado directamente y por esta razón se acopla a una IG1 a través de un puente covalente. De esta manera , una vez internado en las células cancerosas a las que se ha unido selectivamente por ser estas las que expresan CD30, el brentuximab se escinde liberando MMAE que se une a la tubulina, interrumpiendo el ciclo celular y provocando la muerte de las células cancerosas.

Farmacocinética: la farmacocinética del brentuximab ha sido estudiada en ensayos de fase clínicos de fase I, determinando la farmacocinética de los dos componentes: el anticuerpo ADC, MMAE, y del total. La molécula entera mostró un perfil farmacocinético similar al del ADC y , por tanto solo se detalla informacón sobre el ADC y la MMAE.

Las concentraciones máximas de ADC se observaron típicamente cerca del final de la infusón. Las concentraciones séricas de la ADC fueron disminuyendo de forma multiexponencial con una semi-vida terminal de aproximadamente 4 a 6 días. Las exposiciones fueron de aproximadamente proporcionales a las dosis dentro del rango 1,2 a 2,7 mg/kg. El estado de equilibrio de la ADC ("steady state") se obtuvo a los 21 días con administracón de una dosis de brentuximab cada 3 semanas. No se observó ninguna acumulacón de ADC se observó con dosis múltiples siguiendo la pauta de 1 dosis cada 3 semanas.

Las concentraciones máximas de la MMAE se obtuvieron entre el 1º al 3º días. Al igual que en el caso del ADC, el estado de equilibrio del MMAE se logró a los 21 días con una dosis de brentuximab cada 3 semanas. Posteriormente, las concen-traciones de MMAE disminuyeron con la administracón continuada de brentuximab, con un valor entre el 50% y 80% del las obtenidas con la primera dosis.

"In vitro", la unión de MMAE a las proteínas plasmáticas humanas osciló entre el 68 hasta 82%. No es probable que la MMAE desplace o sea desplazada por otros fármacos que también son ligandos de las proteínas plasmáticas. "In vitro" la MMAE es un sustrato de la P-gp pero no un inhibidor de la misma.

En los seres humanos, el volumen medio de distribución en estado estacionario es de aproximadamente 6.10 L para el ADC.

Los datos en animales y humanos sugieren que sólo una pequeña fracción de MMAE liberado de brentuximab es metabolizada. Los datos "in vitro" indican que el metabolismo de la MMAE ocurre principalmente a través de la oxidación por el CYP3A4/5. En los microsomas hepáticos humanos la MMAE inhibe la isoenzima CYP3A4/5, pero no otras isoenzimas del citocromo P450.

La eliminación de la MMAE está limitada por la tasa de su liberación del ADC. En pacientes tratados con dosis de 1,8 mg / kg de brentuximab, aproximadamente el 24% del total de la MMAE formando parte del ADC se recuperó en la orina y las heces durante un período de 1-semanas. De la MMAE excretada, aproximadamente el 72% se recuperó en las heces, siendo en su mayoría MMAE inalterada.

El género, la edad y la raza no tienen un efecto significativo sobre la farmacocinética del brentuximab.

Toxicidad: No se han llevado a cabo estudios de carcinogénesis con el brentuximab ni con la monometil-auristatina (MMAE).

Esta molécula, MMAE es genotóxica en la médula ósea de la rata a través de un mecanismo de aneugénico. Este efecto es consistente con el efecto farmacológico de MMAE como agente inhibidor de la polimerización de los microtúbulos. La MMAE no fue mutagénica en el ensayo de mutación inversa en bacterias (prueba de Ames ) o en ensayo de mutaciones de células L5178Y de linfoma de ratón.

No se han llevado a cabo estudios de fertilidad con el brentuximab o la MMAE. Sin embargo, los resultados de los estudios de toxicidad de dosis repetidas en ratas indican que el brentuximab puede afectar a la función reproductiva masculina y la fertilidad. En un estudio de toxicidad de 4 semanas de dosis repetidas en ratas con dosis semanales de 0,5, 5 ó 10 mg / kg de brentuximab, se observaron degeneración de los túbulos seminíferos, vacuolización de células de Sertoli, reduccón de la espermatogénesis y aspermia. Estos efectos en animales se observaron principalmente con dosis de 5 y 10 mg/kg de brentuximab, que son aproximadamente 3 y 6 veces la dosis humana recomendada de 1,8 mg/kg, respectivamente.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del linfoma de Hodgkin después de fracasado el trasplante de células madre autólogas o después del fracaso de la quimioterapia:

Administración intravenosa:

• Adultos: la dosis recomendada es de 1,8 mg/kg administrada sólo como una perfusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. La dosis para pacientes con un peso superior a 100 kg se debe calcular sobre la base de un peso de 100 kg.

Tratamiento de pacientes con linfoma anaplásico sistémico de células grandes después del fracaso de al menos un régimen de quimioterapia multi-agente :

Administración intravenosa:

• Adultos: la dosis recomendada es de 1,8 mg/kg administrada sólo como una perfusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas. La dosis para pacientes con un peso superior a 100 kg se debe calcular sobre la base de un peso de 100 kg.

No administrar como un bolo intravenoso.

Continuar el tratamiento hasta un máximo de 16 ciclos, o que la enfermedad continúe en progresión o que se produzca una toxicidad inaceptable.

Estas dosis se deben modificar en el caso de aparición de neuropatía periférica o neutropenia:

Neuropatía periférica : la neuropatía periférica se regula mediante una combinación de demora y la reducción de la dosis a 1,2 mg / kg. En el caso de aparición o empeoramiento de una neuropatía de grado 2 ó 3 , las dosis deben ser retenidas hasta que la neuropatía mejora a grado 1 o menos y luego se reinicia con dosis de 1,2 mg/kg. En el caso de una neuropatía periférica de grado 4, el brentuximab debe ser discontinuado.

Neutropenia : La neutropenia se regula retrasando y reduciendo las dosis. Las dosis de brentuximab se deben ser retrasadas hasta que la neutropenia de grado 3 o 4 se reduce a un grado 2 o inferior. Puede considerarse la ayuda de un factor de crecimiento (p.ej. filgastrim) para los ciclos posteriores en los pacientes que experimenten neutropenia de grado 3 ó 4. En los pacientes con neutropenia de grado 4 recurrentes a pesar del uso de factores de crecimiento, puede ser considerada la interrupción o la reducción de la dosis de brentuximab a 1,2 mg/kG.

CONTRAINDICACIONES

El uso concomitante de brentuximab y bleomicina está contraindicado debido a la toxicidad pulmonar. Se ha comprobado que la toxicidad pulmonar del brentuximab es mayor que la que presenta el régimen ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina, y dacarbazina).

Se han producido reacciones relacionadas con la perfusón, incluyendo anafilaxis, por lo que los pacientes deben ser controlados durante la infusón. Si se produce anafilaxis, suspender inmediata y permanentemente la administracón de brentuximab y administrar el tratamiento médico adecuado. Los pacientes que hayan experimentado una reaccón relacionada con la infusón deben ser premedicados para las infusiones posteriores. La premedicacón puede incluir paracetamol, un antihistamínico y un corticosteroide.

Antes de cada dosis de brentuximab se deben realizar hemogramas completos. Puede ocurrir una neutropenia prolongada (≥ 1 semana) después de una dosis de brentuximab. Si se desarrolla una neutropenia de grado 3 ó 4, la dosis se debe retrasar, reducir discontinuar.

Puede producirse el síndrome de lisis tumoral, siendo los pacientes con una rápida proliferacón de la carga tumoral del tumor los de mayor riesgo.

Ha sido reportada una infeccón por virus JC resultando en una leucoencefalopatía múltiple progresiva y muerte. El diagnóstico de leucoencefalopatía múltiple progresiva debe ser considerado en cualquier paciente que presente una aparicón de signos y síntomas anomalías del sistema nervioso central. La evaluacón de la leucoencefalopatía múltiple progresiva incluye, la consulta con un neurólogo, RMN del cerebro y puncón lumbar o biopsia cerebral. Si el diagnóstico de la leucoencefalopatía múltiple progresiva se confirma el brentuximab debe ser retirado.

El brentuximab se clasifica dentro de la categoría D de riesgo en el embarazo. No hay estudios adecuados y bien controlados del brentuximab en mujeres embarazadas. Sin embargo, los hallazgos en animales permiten concluir que este fármaco puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En animales cuya exposicón materna era similar a las exposicón humana a las dosis recomendadas para los pacientes con linfomas, el brentuximab causó toxicidad embriofetal, incluyendo una disminucón significativa de la viabilidad del embrón, así como malformaciones fetales. Si se utiliza este fármaco durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras recibe el medicamento, el paciente debe ser informada del riesgo potencial para el feto.

No se sabe si el brentuximab se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana y debido al potencial de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe debe decidir si interrumpir la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre y el posible riesgo para el lactante.

INTERACCIONES

Los inhibidores o inductores del CYP3A4: la monometil-auristatina (MMAE) se metaboliza principalmente a través de la isoenzima CYP3A4/5. La administracón concomitante de brentuximab con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, ocasiona un aumento de la exposicón a MMAE de un 34%. Los pacientes que están recibiendo inhibidores potentes de CYP3A4 concomitantemente con brentuximab deben ser estrechamente monitorizados para detectar reacciones adversas.

Por el contrario, la administracón conjunta de brentuximab con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, reduce la exposicón a MMAE en aproximadamente un 46%.

Por su parte, la administración conjunta de brentuximab no afecta la exposicón del midazolam, un sustrato de CYP3A4.

REACCIONES ADVERSAS

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar la incidencia de reacciones adversas observadas en la práctica.

El brentuximab ha sido estudiado como monoterapia en 160 pacientes en dos estudios de fase 2. En los dos ensayos, las reacciones adversas más comunes (≥ 20%), independientemente de la causalidad, fueron neutropenia, neuropatía sensorial periférica, fatiga, náuseas, anemia, infeccón del tracto respiratorio superior, diarrea, fiebre, erupción cutánea, trombocitopenia, tos y vómitos. Las reacciones adversas más comunes, que se producen en al menos el 10% de los pacientes, con los grados según la definición del Instituto Nacional del Cáncer Toxicidad (CTCAE) incluyen:

PRESENTACIONES

ADCETRIS, vial con 50 mg de brentuximab vedotin

REFERENCIAS

• Furtado M, Rule S. Emerging Pharmacotherapy for Relapsed or Refractory Hodgkin's Lymphoma: Focus on Brentuximab Vedotin. Clin Med Insights Oncol. 2012;6:31-9. Epub 2012 Jan 4.
• Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, Kennedy DA, Lynch CM, Sievers EL, Forero-Torres A. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1812-21.
• Younes A, Yasothan U, Kirkpatrick P. Brentuximab vedotin. Nat Rev Drug Discov. 2012 Jan 3;11(1):19-20.
• Fanale MA, Forero-Torres A, Rosenblatt JD, Advani RH, Franklin AR, Kennedy DA, Han TH, Sievers EL, Bartlett NA. phase I weekly dosing study of brentuximab vedotin in patients with relapsed/refractory CD30-positive hematologic malignancies. Clin Cancer Res. 2012 Jan 1;18(1):248-55. E
• Katz J, Janik JE, Younes A. Brentuximab Vedotin (SGN-35). Clin Cancer Res. 2011 Oct 15;17(20):6428-36.
• Foyil KV, Kennedy DA, Grove LE, Bartlett NL, Cashen AF. Extended retreatment with brentuximab vedotin (SGN-35) maintains complete remission in patient with recurrent systemic anaplastic large-cell lymphoma. Leuk Lymphoma. 2012 Mar;53(3):506-7
• Beck A, Reichert JM. Therapeutic Fc-fusion proteins and peptides as successful alternatives to antibodies. MAbs. 2011 Sep 1;3(5):415-6
• Foyil KV, Bartlett NL. Brentuximab vedotin for the treatment of CD30+ lymphomas. Immunotherapy. 2011 Apr;3(4):475-85. Review
• Younes A, Bartlett NL, Leonard JP, Kennedy DA, Lynch CM, Sievers EL, Forero-Torres A. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med. 2010 Nov 4;363(19):1812-21.
• Foyil KV, Bartlett NL. Anti-CD30 Antibodies for Hodgkin lymphoma. Curr Hematol Malig Rep. 2010 Jul;5(3):140-7. Review