DESCRIPCION

El ácido aminocaproico (ácido 6-aminohexanoico) es un inhibidor de la fibrinólisis que se utiliza para controlar la hemostasia cuando la fibrinólisis contribuye al sangrado. En situaciones potencialmente mortales, puede ser necesaria la transfusión de hemoderivados adecuados u otras medidas de emergencia.

El sangrado fibrinolítico con frecuencia puede asociarse con complicaciones quirúrgicas después de la cirugía cardíaca (con o sin los procedimientos de bypass cardíaco) y derivación porto-cava, alteraciones hematológicas como la trombocitopenia amegacariocítica (que acompañan la anemia aplásica), el desprendimiento prematuro de placenta agudo y potencialmente mortal, la cirrosis hepática y enfermedades neoplásicas tales como carcinoma de próstata, pulmón, estómago, y el cuello uterino.

La fibrinólisis urinaria, usualmente un fenómeno fisiológico normal, puede contribuir a una excesiva hemorragia fibrinolítica del tracto urinario asociada con hematuria quirúrgica (después de la prostatectomía y nefrectomía) o hematuria no quirúrgica (riñón poliquístico o enfermedades neoplásicas del aparato genitourinario).

Mecanismo de acción: Los efectos inhibitorios de la fibrinólisis del ácido aminocaproico parecen ser ejercidos principalmente mediante de la inhibición de los activadores del plasminógeno y en menor grado a través de la actividad antiplasmina. Sobre el sistema enzimático fibrinolítico, mecanismo responsable de la disolución de las mallas de fibrina y, por tanto, del coágulo. Sobre este sistema, el ácido aminocaproico tiene una acción inhibidora que se desarrolla a dos niveles: por una parte, a concentraciones relativamente bajas impide, por mecanismo competitivo, la acción de los activadores del plasminógeno; por otra, y a concentraciones más altas, inhibe la actividad de la plasmina. Como consecuencia de estos efectos, el ácido aminocaproico impide la destrucción del coágulo por parte de la plasmina y, de esta manera, evita la aparición de las hemorragias debidas a una actividad excesiva del sistema fibrinolítico.

La plasmina puede actuar sobre otros componentes del sistema de la coagulación, como son los factores V y VIII y, sobre todo, el fibrinógeno. Se ha demostrado que existen evidentes relaciones entre la actividad proteolítica de la plasmina y el sistema formador de kininas, polipéptidos con diversas acciones biológicas relacionadas fundamentalmente con la inflamación y la alergia.

Farmacocinética: En los adultos, la absorción oral parece ser un proceso de orden cero con una tasa de absorción de 5.2 g/hora. El tiempo medio de retraso en la absorción es de 10 minutos. Después de una dosis oral única de 5 g, la absorción es completa. La concentraciones plasmáticas máximas (164 ± 28 mg/ml) se observan a 1.2 ± 0,45 horas.

Después de la administración oral, el volumen de distribución aparente es de 23,1 ± 6,6 L (media ± SD). El volumen de distribución después de la administración intravenosa es de 30,0 ± 8,2 L. Después de la administración prolongada, el ácido aminocaproico se distribuye en los compartimentos extravasculares y intravasculares del cuerpo, penetrando las células rojas de la sangre humana, así como otras células de tejidos.

La excreción renal es la principal vía de eliminación. El 65% de la dosis se recuperan la orina como fármaco inalterado y 11% de la dosis aparece como el metabolito ácido adípico. El aclaramiento renal (116 ml / min) se aproxima a la depuración de la creatinina endógena. El aclaramiento total es de 169 ml / min. La semi-vida de eliminación terminal del ácido aminocaproico es de aproximadamente 2 horas.

Toxicidad: no se han llevado a cabo estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del ácido aminocaproico y tampoco se han realizado estudios para evaluar su potencial mutagénico. La administración dietética de un equivalente a la dosis terapéutica humana máxima de ácido aminocaproico a ratas de ambos sexos produjo problemas de fertilidad evidenciados por la disminución de las implantaciones, tamaño de la camada y número de crías nacidas vivas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

El ácido aminocaproico está indicado en la profilaxis y tratamiento de los siguientes tipos de hemorragias:

- Tratamiento de las hemorragias asociadas a hiperfibrinolisis, como las secundarias a la cirrosis hepática o al desprendimiento precoz de la placenta.
- Tratamiento y profilaxis de las hemorragias postquirúrgicas en urología (cirugía de la vejiga urinaria y de la próstata), ginecología (cirugía del cérvix), obstetricia (hemorragias postparto y post-aborto), cirugía cardiaca (con o sin colocación de bypass), gastroenterología, odontoestomatología (extracciones dentarias en hemofílicos, trombopatías, pacientes sometidos a terapia anticoagulante y diabéticos), otorrinolaringología (cirugía amigdalar y otras hemorragias de la rinofaringe) y, en general, como tratamiento y profilaxis de las hemorragias post-quirúrgicas en las que se sospeche un aumento de la fibrinolisis local o general.
- Hemorragias intensas inducidas por un trombolítico (estreptoquinasa, etc.), en tratamientos anticoagulantes y antihemorrágicos combinados, juntamente con la heparina.
- Hemorragias asociadas a procesos hematológicos (hemofilia, trombopatías, anemia aplástica, policitemia, púrpura fulminante y púrpura trombopénica, leucemias, hipo- o afibrinogenemia, etc.).
- Otras indicaciones: hematuria esencial de los hemofílicos y secundaria a otras enfermedades; menstruaciones profusas, menorragias y metropatías hemorrágicas; edema angioneurótico; epistaxis; hemoptisis secundaria a tuberculosis o a cáncer pulmonar.

Administración oral:

• Adultos: para el tratamiento de síndromes de sangrado agudos debidos a una elevada actividad fibrinolítica se recomiendan 5 comprimidos de 1 g o 10 comprimidos de 500 mg administrados durante la primera hora (o 20 ml. de una solución oral (5 g) seguidos de un comprimido de 1 g (o dos de 500 mg) o 5 ml de la solucion (1.25 g) cada hora durante 8 horas

Administración intravenosa

• Adultos: En casos de urgencia, se administrará el contenido de una ampolla (4 g de ácido aminocaproico)
  en inyección endovenosa lenta, que podrá repetirse, según la evolución del caso, cada 4-6 horas.
  También se puede utilizar una infusión gota a gota de suero glucosado o glucosalino a la que se
  han añadido 1-3 ampollas de ácido aminocaproico.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El ácido aminocaproico no debe utilizarse cuando existe evidencia de un proceso de coagulación intravascular activa.

Cuando hay incertidumbre en cuanto a si la causa del sangrado es la fibrinólisis primaria o la coagulación intravascular diseminada (CID), se deben llevar a cabo las pruebas adecuadas antes de administrar el ácido aminocaproico.

Las siguientes pruebas se pueden aplicar para diferenciar las dos condiciones:

• Normalmente el recuento de plaquetas disminuye en la CID, pero es normal en la fibrinólisis primaria.
• Test de paracoagulación de la protamina: positivo en la CID; se forma un precipitado cuando se añade una gota de sulfato de protamina al plasma “citratado”. Esta prueba es negativa en caso de fibrinólisis primaria.
• Prueba del coágulo de euglobulina: anómala en caso de fibrinólisis primaria y normal en caso de
  CID.

El ácido aminocaproico no debe ser utilizado en presencia de CID sin heparina concomitante.

En los pacientes con hemorragia del tracto urinario superior, la administración de ácido aminocaproico puede causar obstrucción intrarrenal en forma de trombosis capilar glomerular o coágulos en la pelvis renal y los uréteres. Por esta razón, el ácido aminocaproico no debe utilizarse en hematuria de origen en el tracto urinario superior, a menos que los posibles beneficios superen los riesgos.

Se han observado hemorragias subendocárdicas en perros tratados con infusiones intravenosas de 0,2 veces la dosis terapéutica humana máxima de ácido aminocaproico y en monos tratados con 8 veces la dosis terapéutica humana. Igualmente se ha informado degeneración grasa del miocardio en los perros que recibieron dosis intravenosas de ácido aminocaproico entre 0.8 a 3.3 veces la dosis máxima terapéutica humana y en los monos que recibieron dosis intravenosas 6 veces la dosis máxima terapéutica humana.

En raras ocasiones, debilidad muscular esquelética con necrosis de las fibras musculares se ha presentado luego de una prolongada administración. La presentación clínica puede variar desde leves mialgias con debilidad y fatiga a una miopatía proximal severa con rabdomiolisis, mioglobinuria, e insuficiencia renal aguda. Las enzimas musculares, especialmente creatina fosfoquinasa (CPK) son elevadas. Los niveles de CPK deben ser controlados en los pacientes en tratamiento a largo plazo y la administración de ácido aminocaproico debe interrumpirse si se observa un aumento de la CPK. El cuadro revierte tras la supresión de la administración; no obstante, el síndrome puede recidivar si se vuelve a administrar ácido aminocaproico.

La posibilidad de daño muscular cardiaco también debe ser considerado cuando se produce miopatía esquelética. Se ha reportado un caso de lesiones cardíacas y hepáticas observadas en un paciente que recibió 2 g de ácido aminocaproico cada 6 horas hasta una dosis total de 26 g. La muerte fue debida a una continua hemorragia cerebrovascular. En la autopsia se observaron cambios necróticos en el corazón y el hígado.

Se debe evitar la administración intravenosa rápida ya que puede producir hipotensión, bradicardia y/o arritmias.

Se han descrito aumentoa de la incidencia de ciertos déficits neurológicos como hidrocefalia, isquemia cerebral o vasoespasmo cerebral asociado a la utilización de agentes antifibrinolíticos en el tratamiento de la hemorragia subaracnoidea (HSA). Todos estos acontecimientos también han sido descritos como parte de la evolución natural de la HSA, o como consecuencia de procedimientos diagnósticos como la angiografía. La relación con el fármaco no ha sido esclarecida.

Se ha descrito la prolongación del tiempo de hemorragia durante la infusión intravenosa continua de ácido aminocaproico en dosis superiores a 24 g/ día. Los estudios de la función plaquetaria en estos pacientes no han demostrado ninguna disfunción plaquetaria significativa. Sin embargo, los estudios "in vitro" han demostrado que a concentraciones altas (7.4 mmol/L o 0.97 mg/ml y mayores) el ácido aminocaproico inhibe la agregación plaquetaria inducida por colágeno y ADP y la liberación de ATP y de serotonina, y la unión del fibrinógeno a las plaquetas de una manera dependiente de la concentració. Después de un bolo de 10 g de ácido aminocaproico, las concentraciones plasmáticas máximas transitorias son de 4.6 mmol / L o 0.60 mg / ml. La concentración de ácido aminocaproico necesaria para mantener la inhibición de la fibrinólisis es 0.99 mmol /L o 0.13 mg / mL. La administración de un bolo de 5 g seguido de 1 a 1.25 g / h debe alcanzar y mantener los niveles plasmáticos de 0.13 mg / ml. Así, las concentraciones que han sido obtenidas clínicamente in vivo en pacientes con función renal normal son considerablemente más bajas que las concentraciones in vitro que han mostrado inducir anomalías en las pruebas de la función plaquetaria. Sin embargo, pueden ocurrir concentraciones plasmáticas de ácido aminocaproico más altas en pacientes con insuficiencia renal grave.

El ácido aminocaproico se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han llevado a cabo estudios de reproducción en animales. Tampoco se sabe si el ácido aminocaproico) puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad de reproducción. Por lo tanto, el ácido aminocaproico debe administrarse a mujeres embarazadas sólo si es claramente necesario.

No se sabe si este fármaco se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando el ácido aminocaproico se administre a una mujer lactante.

INTERACCIONES

La administración concomitante de factores de coagulación (Factor IX) y de estrógenos puede aumentar el riesgo de trombosis.

Pruebas de laboratorio: la administración de ácido aminocaproico puede alterar los resultados de las pruebas de función plaquetaria.

REACCIONES ADVERSAS

Por lo general, el ácido aminocaproico suele ser bien tolerado. Se han descrito los siguientes efectos adversos:

• Trastornos cardiacos: muy frecuentes: hipotensión; frecuentes: bradicardia; poco frecuentes: isquemia periférica; raras: trombosis
• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: frecuentes: granulocitosis, alteraciones de la coagulación
• Trastornos del sistema nervioso: muy frecuentes: mareos Confusión, convulsiones, delirio, alucinaciones, hipertensión intracraneal, ictus, síncope
• Trastornos oculares: poco frecuentes: disminución de la visión, ojos acuosos
• Trastornos del oído y del laberinto: muy frecuentes: tinnitus
• Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: muy frecuentes: congestión nasal; frecuentes: disnea poco frecuentes: embolismo pulmonar
• Trastornos gastrointestinales. muy frecuentes: dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos
• Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: frecuentes: prurito, erupción
• Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: frecuentes: debilidad muscular, mialgia; poco frecuentes: aumento de la CPK, miositis: raras: miopatía aguda, rabdomiolisis
• Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: muy frecuentes: cefalea, malestar; reacciones en el punto de inyección, dolor y necrosis; frecuentes: edema
• Trastornos del sistema inmunológico: frecuentes: reacciones alérgicas y anafilactoides, anafilaxia; raras: eritema maculopapular
  

Se han notificado algunos casos de sobredosis aguda con ácido aminocaproico administrado por vía intravenosa. Los efectos van desde una hipotensión transitoria a una insuficiencia renal aguda grave con resultado de muerte. Un paciente con una historia de tumor cerebral y convulsiones experimentó convulsiones después de recibir la inyección de un bolo de 8 gramos de ácido aminocaproico.

La dosis única de ácido aminocaproico causando síntomas de sobredosis o que se considera en peligro la vida es desconocida. Los pacientes han tolerado dosis tan altas como 100 gramos, mientras que se ha reportado una insuficiencia renal aguda después de una dosis de 12 gramos.

La LD50 oral e intravenosa del ácido aminocaproico es de 3.0 y 12.0 g/kg, respectivamente, en el ratón y 3.2 y 16.4 g / kg, respectivamente, en la rata. En el perro infusión intravenosa de 2,3 g / kg fue letal. Durante la administración intravenosa, se observaron convulsiones tónico-clónicas en perros y ratones.

No existe ningún tratamiento para la sobredosis, aunque existen evidencias de que el ácido aminocaproico se elimina por hemodiálisis y puede ser eliminado por diálisis peritoneal.

PRESENTACION

CAPROAMIN: Ácido aminocaproico 4 g/amp.

AMICAR, sol. oral 0.25 g/mL de ácido aminocaproico; comp, 500 mg y 1.000 mg.

REFERENCIAS

• Dhir A. Antifibrinolytics in cardiac surgery.Ann Card Anaesth. 2013 Apr-Jun;16(2):117-25.
• Harley BJ, Beaupré LA, Jones CA, Cinats JG, Guenther CR .The effect of epsilon aminocaproic acid on blood loss in patients who undergo primary total hip replacement: a pilot study. Can J Surg. 2002 Jun;45(3):185-90.
• Munoz JJ, Birkmeyer NJ, Birkmeyer JD, O'Connor GT, Dacey LJ. Is epsilon-aminocaproic acid as effective as aprotinin in reducing bleeding with cardiac surgery?: a meta-analysis. Circulation. 1999 Jan 5-12;99(1):81-9.