DESCRIPCION

El ambrisentan es un antagonista del receptor de endotelina selectivo para el receptor de la endotelina tipo A. Se utiliza en el tratamiento de la hipertensión pulmonar.

Mecanismo de acción: la endotelina-1 es un potente péptido autocrino y paracrino. Los efectos de la endotelina-1 sobre el músculo liso vascular y el endotelio están mediados por los receptores ETA y ETB . Las principales acciones de ETA son vasoconstricción y proliferación de las células, mientras que las acciones predominantes de ETB son vasodilatación, antiproliferación y eliminación de la ET-1.

En los pacientes con hipertensión pulmonar se incrementan las concentraciones en plasma de ET-1 10 veces y se correlacionan con el aumento de presión media y la enfermedad de la aurícula derecha. Las concentraciones de ET-1 y del mRNA correspondiente a la ET-1 se incrementan 9 veces en el tejido pulmonar de pacientes con hipertensión pulmonar principalmente en el endotelio de las arterias pulmonares. Estos hallazgos sugieren que ET-1 puede desempeñar un papel crítico en la patogénesis y progresión de la hipertensión pulmonar. El Ambrisentan posee una alta afinidad antagonista (Ki = 0,011 nM) hacia el receptor ETA con una alta selectividad para el receptor ETA contra ETB (> 4.000 veces). El impacto clínico de alta selectividad para ETA no se conoce.

Farmacocinética: la farmacocinética de ambrisentan (s-ambrisentan) en sujetos sanos es proporcional a la dosis. No se conoce la biodisponibilidad absoluta de ambrisentan. El fármaco se absorbe rápidamente produciendo las concentraciones máximas en aproximadamente 2 horas después de la administración oral en sujetos sanos y en pacientes con hipertensión pulmorae. Los alimentos no afectan su biodisponibilidad. Los estudios in vitro indican que ambrisentan es un sustrato de la P-gp.

El ambrisentan se une extensamente a las proteínas plasmáticas (99%). La eliminación de ambrisentan tiene lugar predominantemente por vías no renales, pero las contribuciones relativas de metabolismo y eliminación biliar no han sido bien caracterizadas. En el plasma, el AUC del metabolito hidroximetil-4- ambrisentan representa aproximadamente el 4% con respecto al fármaco sin alterar. La inversión in vivo de s-ambrisentan a r-ambrisentan es insignificante.

El aclaramiento oral medio del ambrisentan es de 38 ml/min y 19 ml/min en sujetos sanos y en pacientes con hipertensión pulmonar respectivamente. Aunque ambrisentan tiene una semi-vida terminal de 15 horas, la concentración mínima media de ambrisentan en estado estacionario es de aproximadamente 15% de la concentración media del pico y el factor de acumulación es de aproximadamente 1,2 después de la administración diaria a largo plazo, lo que indica que la semi-vida efectiva del ambrisentan es aproxima-damente 9 horas.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (Grupo 1 de la OMS) para mejorar la capacidad de ejercicio y retrasar el empeoramiento clínico.

Administración oral

• Adultos: el tratamiento se debe iniciar con 5 mg una vez al día. La dosisse puede aumentar a a 10 mg una vez al día si la dosis de 5 mg se tolera.

Los comprimidos se pueden administrar con o sin alimentos. Las dosis superiores a 10 mg una vez al día no se han estudiado en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP).

En las mujeres con potencial reproductivo, el tratamiento con ambrisentan se iniciará solo después de una prueba de embarazo negativa.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El ambrisentan está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a cualquiera de los componentes de la formuación

El ambrisentan está contraindicado en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática, incluidos los pacientes con con hipertensión pulmonar añadida (Grupo 3 de la OMS)

El ambrisentan puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada y, por lo tanto, está contraindicado en mujeres que están embarazadas. El ambrisentan ha demostrado consistentemente tener efectos teratogénicos cuando se administra a los animales. Si se utiliza este medicamento durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está tomando este medicamento, la paciente debe ser instruida del riesgo potencial para el feto.

INTERACCIONES

Los estudios realizados con tejido hepático humano indican que el ambrisentan es metabolizado por las isoenzimas CYP3A, CYP2C19 y las uridina 5'-difosfato glucuronosiltransferasas (UGT) 1A9S, 2B7S y 1A3S. Los estudios in vitro sugieren que ambrisentan es un sustrato del transportador de aniones orgánicos polipéptidicos OATP1B1 y OATP1B3, y de la P-glicoproteína (P-gp). Aunque podrían esperarse interacciones con otros medicamentos debido a estos factores, sólo se ha demostrado una interacción clínicamente relevante con la ciclosporina.

Los estudios in vitro mostraron que el ambrisentan ejercía poca o ninguna inhibición sobre los transportadores hepáticos humanos. Ambrisentan demostró una débil inhibición, dependiente de la dosi. sobre OATP1B1, OATP1B3 y PNCT (IC50 de 47 mM, 4m M, y aproximadamente 100mM, respectivamente) y ninguna inhibición sobre los ransportadores específico BSEP, BRCP, P-gp, o MRP2 . El ambrisentan no inhibe ni induce las enzimas metabolizadoras de fármacos drogas en concentraciones clínicamente relevantes.

In vivo, la ciclosporina aumenta las concentraciones plasmáticas de ambrisentan, por lo que se recomienda que no se administren dosis mayores de 5 mg/día. Los demás fármacos ensayados in vivo (ketoconazol, rifampicina, ritonavir, sildenafilo, tacrolimus y warfarina) no afectan la farmacocinética del ambrisentan.

Por su parte, el ambrisentan no afecta a la farmacocinética de la ciclosporina, digoxina, etinilestradio, ácido micofenólico, tadanafilo, vardenafilo o warfarina.

La hierba de San Juan reduce en un 17-26% la exposición al ambrisentan después de un tratamiento concomitante de 20 días, de forma independiente al genotipo CYP2D19 de los voluntarios. Sin embargo, esta interacción no parece tener significancia clinica.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas al ambrisentan han sido identificadas a partir de dos estudios de 12 semanas, controlados con placebo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar (ARIES-1 y ARIES-2) y cuatro estudios no controlados en un total de 483 pacientes con hipertensión pulminar que fueron tratados con dosis de 1, 2.5, 5, o 10 mg una vez al día. La exposición al ambrisentan n estos estudios fue de 1 día a 4 años (N = 418 durante al menos 6 meses y N = 343 durante al menos 1 año).

En el ensayo ARIES-1 y ARIES-2, un total de 261 pacientes recibieron ambrisentan en dosis de 2.5, 5 o 10 mg una vez al día y 132 pacientes recibieron placebo. Las reacciones adversas que se produjeron en > 3% más de pacientes tratados con ambrisentan fueron:

El número de pacientes que tuvieron que discontinuar el ambrisentan debido a los efectos adversos no relacionados con la hipertensión pulmonar fue similar para el ambrisetan(2%; 5/261 pacientes) y placebo (2%; 3/312). La incidencia de reacciones adversas severas fue igualmente similar para los pacientes tratados con ambrisentan (5%) y placebo (7%)

No hay experiencia con sobredosis de ambrisentan. La dosis individual más alta de ambrisentan administrada a voluntarios sanos fue de 100 mg, y la dosis diaria más alta administrada a los pacientes con hipertensión pulmonar 10 mg una vez al día. En voluntarios sanos, las dosis únicas de 50 mg y 100 mg (5 a 10 veces la dosis máxima recomendada) se asociaron con dolor de cabeza, enrojecimiento, mareos, náuseas y congestión nasal. Una sobredosis masiva podría potencialmente resultar en una hipotensión que podría requerir intervención.

PRESENTACION

LETAIRIS, comp 5 mg y 10 mg.

REFERENCIAS

• Markert C, Kastner IM, Hellwig R, Kalafut P, Schweizer Y, Hoffmann MM, Burhenne J, Weiss J, Mikus G, Haefeli WE. The Effect of Induction of CYP3A4 by St John's Wort on Ambrisentan Plasma Pharmacokinetics in Volunteers of known CYP2C19 Genotype. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2014 Oct 6. doi: 10.1111/bcpt.12332.
• Villa G, Morano R, Román A, Gil J. Efficiency of initiation with ambrisentan versus bosentan in the treatment of pulmonary arterial hypertension. Farm Hosp. 2013 Sep-Oct;37(5):358-65
• Maron BA, Waxman AB, Opotowsky AR, Gillies H, Blair C, Aghamohammadzadeh R, Loscalzo J, Leopold JA. Effectiveness of spironolactone plus ambrisentan for treatment of pulmonary arterial hypertension (from the [ARIES] study 1 and 2 trials). Am J Cardiol. 2013 Sep 1;112(5):720-5.
• Elshaboury SM, Anderson JR. Ambrisentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension: improving outcomes. Patient Prefer Adherence. 2013 May 8;7:401-9
• Ben-Yehuda O, Pizzuti D, Brown A, Littman M, Gillies H, Henig N, Peschel T. Long-term hepatic safety of ambrisentan in patients with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol. 2012 Jul 3;60(1):80-1.
• Takatsuki S, Rosenzweig EB, Zuckerman W, Brady D, Calderbank M, Ivy DD.Clinical safety, pharmacokinetics, and efficacy of ambrisentan therapy in children with pulmonary arterial hypertension. Pediatr Pulmonol. 2013 Jan;48(1):27-34.
• Blalock SE, Matulevicius S, Mitchell LC, Reimold S, Warner J, Peshock R, Torres F, Chin KM.Long-term outcomes with ambrisentan monotherapy in pulmonary arterial hypertension. J Card Fail. 2010 Feb;16(2):121-7.