DESCRIPCION

El axitinib es un potente y selectivo inhibidor de la tirosina quinasa de los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular diseñado para el tratamiento de de pacientes adultos con carcinoma avanzado de células renales tras el fracaso a un tratamiento previo con sunitinib o citoquinas.

Mecanismo de acción: los receptores del factor de crecimiento del endotelio vascular VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3 están implicados en la angiogénesis patológica, en el crecimiento tumoral y en la progresión metastásica del cáncer. El axitinib ha demostrado inhibir de forma potente la proliferación y supervivencia celular de las células endoteliales mediada por VEGF. Al inhibir la fosforilación de VEGFR-2 en la vasculatura del tumor se produce un retraso en el crecimiento tumoral, regresión e inhibición de metástasis en muchos modelos experimentales de cáncer.

Farmacocinética: después de la administración oral de los comprimidos de axitinib, la biodisponibilidad absoluta media es del 58% en comparación con la administración intravenosa. La semi-vida plasmática del axitinib se encuentra en el rango de 2,5 a 6,1 horas. La administración de axitinib 5 mg dos veces al día dio lugar una acumulación inferiro al doble de la administración de una dosis única. El estado estacionario se alcanza de los 2 a los 3 días tras la dosis inicial.

Las concentraciones máximas del axitinib en plasma se alcanzan generalmente dentro de las 4 horas siguientes a su administración oral, siendo la Tmax de 2,5 a 4,1 horas. La administración del axitinib con una comida moderada en grasas da lugar a una exposición un 10% más baja en comparación con su administración en ayunas. Una comida rica en grasas y altamente calórica origina una exposición un 19% superior en comparación con el ayuno nocturno. No se consideran relevantes estos cambios desde el punto de vista clínico y, por tanto el axitinib se puede dministrar con o sin alimentos.

Los valores medios de la Cmax y del AUC aumentan proporcionalmente en un rango de dosis de 5 a 10 mg de axitinib. La unión in vitro del axitinib a proteínas plasmáticas humanas es > 99% con una preferencia de unión a albúmina y una unión moderada al ácido alfa1-glicoproteíco. Con dosis de 5 mg dos veces al día administradas con comida en pacientes con CCR avanzado, la concentración plasmática máxima y el AUC 24h son de 27,8 ng/ml y 265 ng.h/ml respectivamente. El aclaramiento oral y volumen aparente de distribución son de 38 l/h y 160 l, respectivamente.

El axitinib se metaboliza principalmente en el hígado por las isoenzimas CYP3A4/5y en menor medida por CYP1A2,
CYP2C19 y UGT1A1.

Después de una administración oral de una dosis de 5 mg de axitinib radioactivo, se recupera el 30- 60% de radioactividad en las heces y el 23% en orina. La mayor cantidad de radioactividad encontrada en heces,equivalente al 12% de la dosis, se debe al axitinib inalterado. No se detectó axitinib inalterado en orina en la que esta se debe a los metabolitos carboxílicos y sulfóxidos. En plasma, el metabolito N-glucurónido representa el componente radioactivo mayoritario (50% de la radioactividad circulante) contabilizando el axitinib inalterado y el metabolito sulfóxido un 20% cada uno de la radioactividad circulante.

Los metabolitos sulfóxido y N-glucurónido muestran menos potencia in vitro, aproximadamente de 400 a 8.000 veces, respectivamente, frente a VEGFR-2 comparado con axitinib.

Los estudios farmacocinéticos tanto en pacientes con cáncer avanzado (incluyendo CCR avanzado) como en voluntarios sanos indican que no hay efectos clínicamente relevantes por edad, sexo, peso corporal, raza, función renal, genotipo UGT1A1o genotipo CYP2C19.

Los datos obtenidos in vitro e in vivo indican que el axitinib se metaboliza principalmente a través del hígado.
Comparado con pacientes con función hepática normal, la exposición sistémica tras una dosis única de axitinib fue similar en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) y superior (aproximadamente 2 veces) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh clase B). El axitinib no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh clase C) y no debe usarse en esta población.

El axinitib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal.

Toxicidad: en los estudios de toxicidad crónica en ratones y perros tras dosis repetidas de hasta 9 meses se observaron efectos adversos gastrointestinales, hematopoyéticos, reproductivos, esqueléticos y dentales. Sin embargo, no hubo signos de toxicidad con los animales fueron tratados con las dosis equivalentes a las que se utilizan en la clínica.

No se han realizado estudios de carcinogénesis.

El axitinib no fue mutagénico o clastogénico en pruebas in vitro convencionales. Sin embargo, se observó in vitro un aumento significativo de poliploidia a concentraciones > 0,22 μg/ml, y una elevación in vivo de eritrocitos micronucleares policromáticos con dosis 70 veces superior a la exposición esperada en humanos.

En los estudios de fertilidad en ratones se observó una reducción del peso de los testículos y epidídimo, con atrofia y degeneración, descenso en el número de células germinales, hipospermia o forma anormal del esperma, y reducción en el número y densidad del esperma. Estos hallazgos fueron observados en ratones a niveles de exposición aproximadamente 12 veces superior a la exposición esperada en humanos. Los mismos hallazgos fueron observados en los perros.

En los ratones macho, el axitinib no mostró ningún efecto sobre la fertilidad en dosis 57 veces más altas que las utilizadas en el hombre. En las hembras, los efectos observados incluyen señales de retraso en madurez sexual, reducción o ausencia de cuerpo lúteo, disminución de peso uterino y atrofia uterina a exposiciones equivalentes aproximadamente a la exposición esperada en humanos. Se observó una reducción en la fertilidad y en la viabilidad embrionaria en ratones hembra a todas las dosis evaluadas, con niveles de exposición a la dosis más baja de aproximadamente 10 veces la exposición esperada en humanos.

En los ratones preñados el axitinib mostró un aumento en la aparición de algunas malformaciones como paladar hendido, variaciones esqueléticas, y retraso en la osificación a niveles de exposición por debajo de la exposición esperada en humanos. No se han realizado estudios de toxicidad en el desarrollo perinatal y postnatal.

Se observó displasia ósea reversible en ratones y perros que recibieron axitinib al menos durante 1 mes a niveles de exposición aproximadamente seis veces mayor que la exposición esperada en humanos. Se observaron caries dentales parcialmente reversibles en ratones tratados durante más de 1 mes con niveles de exposición similares a la exposición esperada en humanos.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del cáncer renal:

El axitinib está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma avanzado de células renales
(CCR) tras fracaso a un tratamiento previo con sunitinib o citoquinas.

Administración oral

• Adultos: La dosis de inicio de axitinib recomendada es de 5 mg dos veces al día. El tratamiento debe continuar mientras se observe beneficio clínico o hasta que aparezca una toxicidad inaceptable que no pueda manejarse con medicación concomitante o ajuste de dosis. Si el paciente vomita u olvida tomar una dosis, no se le debe administrar una dosis adicional. La siguiente dosis prescrita ha de tomarse en el momento habitual

Se recomienda aumentar o reducir la dosis en función de la seguridad y tolerabilidad de cada paciente. Los pacientes que toleran la dosis inicial de axitinib de 5 mg dos veces al día sin reacciones adversas > Grado 2 durante dos semanas consecutivas, pueden aumentar la dosis a 7 mg dos veces al día, a menos que la tensión arterial del paciente sea> 150/90 mmHg o que el paciente esté recibiendo tratamiento antihipertensivo. De igual forma, utilizando el mismo criterio, los pacientes que toleran una dosis de axitinib de 7 mg dos veces al día, pueden aumentar la dosis a un máximo de 10 mg dos veces al día.

La manifestación de algunas reacciones adversas puede requerir una interrupción temporal o permanente y/o reducción de la dosis del tratamiento con axitinib. Cuando la reducción de dosis es necesaria, la dosis de axitinib se puede reducir a 3 mg dos veces al día o incluso a 2 mg dos veces al día.

No se requiere ajuste de dosis en relación a la edad, raza, sexo o peso corporal del paciente.

La co-administración de axitinib con inhibidores potentes del CYP3A4/5 puede aumentar las concentraciones plasmáticas del mismo. Se recomienda seleccionar un medicamento concomitante alternativo que no tenga potencial de inhibición del CYP3A4/5 o bien, sea mínimo. Si es necesario co-administrar un inhibidor potente del CYP3A4/5, se recomienda reducir la dosis de axitinib a aproximadamente la mitad de la dosis (por ejemplo, la dosis de inicio debería reducirse de 5 mg dos veces al día a 2 mg dos veces al día). Si se interrumpe la co-administración del inhibidor potente, debería considerarse la vuelta a la dosis de axitinib utilizada de forma previa al inicio del inhibidor potente del CYP3A4/5.

La co-administración de axitinib con inductores potentes del CYP3A4/5 puede disminuir las concentraciones plasmáticas del axitinib. Se recomienda seleccionar un medicamento concomitante alternativo que no tenga potencial de inducción del CYP3A4/5 o bien, sea mínimo. Aunque el ajuste de dosis de axitinib no se ha estudiado en pacientes en tratamiento con inductores potentes del CYP3A4/5, si se debe co-administrar un inductor potente del CYP3A4/5, se recomienda un aumento gradual de la dosis de axitinib. La máxima inducción con dosis altas de inductores potentes del CYP3A4/5 suele tener dentro de la primera semana de tratamiento con el inductor. Si la dosis de axitinib se incrementa, se ha de monitorizar estrechamente al paciente en cuanto a la toxicidad. El control de algunas reacciones adversas puede requerir una interrupción temporal o permanente y/o una reducción de dosis del tratamiento con axitinib. Si se interrumpe la co-administración del inductor potente, la dosis de axitinib debe volver de inmediato a la utilizada antes del inicio de la medicación.

CONTRAINDICACIONES

El axitinib esta contraindicado en los pacientes que hayan mostrao hipersensibilidad a axitinib o a alguno de los excipientes de la formulación.

El tratamiento con axitinib puede ocasionar un aumento de la presión arterial (presion arterial sistólica > 150 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg) que suele manifestarse en el primer mes de tratamiento. Por lo tanto, la presión arteriall debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con el axitinib. Se debe monitorizar a los pacientes en cuanto a la hipertensión y tratarlos tal y como sea necesario con una terapia antihipertensiva estándar. En el caso de hipertensión persistente a pesar del uso de medicamentos antihipertensivos, la dosis de axitinib debe reducirse. En el caso de pacientes que desarrollen hipertensión grave, se ha de interrumpir axitinib temporalmente y reiniciar a una dosis inferior una vez que el paciente está normotenso. Si se interrumpe axitinib, a los pacientes que reciban medicamentos antihipertensivos se les debe monitorizar por la posible hipotensión.

En caso de hipertensión arterial grave o persistente y síntomas que indiquen un síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible deberá considerarse realizar un diagnóstico por resonancia magnética cerebral (RM).

En un estudio clínico controlado con axitinib en el tratamiento de pacientes con CCR, se notificaron casos de hipotiroidismo y, en menor extensión, de hipertiroidismo. Se recomienda monitorizar la función tiroidea antes del inicio del tratamiento y de forma periódica a lo largo del mismo. El hipotiroidismo o el hipertiroidismo se deben tratar de acuerdo a la práctica médica habitual para mantener el estado eutiroideo.

Se han descrito acontecimientos embólicos y trombóticos arteriales (incluyendo ataque isquémico transitorio, infarto de miocardio, accidente cerebrovascular y oclusión de las arterias retinianas). El axitinib debe ser utilizado con precaución en pacientes que estén en riesgo de, o que tengan antecedentes de estos acontecimientos. El axitinib no ha sido estudiado en pacientes que hayan sufrido un acontecimiento embólico o trombótico arterial en los 12 meses anteriores.

También se han descrito acontecimientos embólicos y trombóticos venosos (incluyendo embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda, y oclusión/trombosis retinal venosa). Por lo tanto, el axitinib debe ser utilizado con precaución en pacientes que estén en riesgo de, o que tengan antecedentes de estos acontecimientos.

Durante el tratamiento con axitinib puede producirse un aumento en la hemoglobina o en el hematocrito, reflejo de un incremento en la masa de glóbulos rojos (policitemia). La policitemia puede incrementar el riesgo de acontecimientos embólicos y trombóticos. Se rercomienda monitorizar la hemoglobina o el hematocrito antes del inicio del tratamiento con axitinib, y periódicamente a lo largo del tratamiento. Si la hemoglobina o el hematocrito se incrementan por encima de los niveles normales, los pacientes se han de tratar de acuerdo a la práctica médica habitual para reducir la hemoglobina o el hematocrito a niveles aceptables.

En estudios clínicos con axitinib, se notificaron acontecimientos hemorrágicos. Como el axitinib no ha sido estudiado en pacientes con evidencia de metástasis cerebrales no tratadas o con hemorragia gastrointestinal activa reciente, y por tanto, no debe ser utilizado en estos pacientes. Si alguna hemorragia requiere intervención médica, se ha de interrumpir temporalmente la dosis de axitinib.

Igualmente, se han descrito pPerforación gastrointestinal y formación de fístulas en algunos pacientes tratados con axitinib. Se deben monitorizar de forma periódica los síntomas de perforación gastrointestinal o fístula a lo largo del tratamiento con axitinib.

El axitinib puede ocasionar un síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, un trastorno neurológico que puede presentarse con dolor de cabeza, convulsiones, letargo, confusión, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos. Puede haber hipertensión de leve a grave. Es necesario realizar una resonancia magnética para confirmar el diagnóstico de este síndrome. En pacientes con signos o síntomas de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, se ha de interrumpir el tratamiento con axitinib de forma temporal o permanente. Se desconoce si es seguro reiniciar el tratamiento con axitinib en pacientes que hayan experimentado previamente este síndrome

En los estudios clínicos con axitinib, se notificó proteinuria, incluyendo proteinuria de Grado 3. Se recomienda monitorizar la proteinuria antes del inicio y, periódicamente, a lo largo del tratamiento con axitinib. En el caso de pacientes que desarrollen proteinuria de moderada a grave, se ha de reducir la dosis o interrumpir temporalmente el tratamiento con axitinib.

Se desconocen los efectos del axitinib en lasmujeres embarazadas. Sin embargo, teniendo en cuenta las propiedades farmacológicas del axitinib, éste podría causar daño fetal. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción, incluyendo malformaciones. No debe utilizarse axitinib durante el embarazo a no ser que la situación clínica de la mujer requiera tratamiento con este medicamento. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante y hasta 1 semana tras finalizar el tratamiento.

Se desconoce si el axitinib se excreta en la leche materna. No se recomienda el uso de este fármaco durante la lactancia.

INTERACCIONES

In vitro, el axitinib se metaboliza principalmente por isoenzima del citocromo P450 CYP3A4/5 y, en menor medida, por CYP1A2, CYP2C19, y por la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1.

La administración concomitante de axitinib con inhibidores potentes del CYP3A4/5 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, eritromicina, atazanavir, indinavir, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir y telitromicina) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de axitinib. En el caso de que se imprescindible la aministración de un inhibidor potente del CYP3A4/5, se recomienda un ajuste de la dosis del axitinib

No se ha estudiado los efectos de los inhibidores de las CYP1A2 y CYP2C19 sobre la farmacocinética del axitinib. Se
debe tener precaución debido al riesgo de incremento de las concentraciones plasmáticas de axitinib en pacientes que toman inhibidores potentes de estos isoenzimas.

Por el contrario los inductores potentes del CYP3A4/5 (por ejemplo, rifampicina, dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital e Hypericum perforatum [Hierba de San Juan]) puede reducir las concentraciones plasmáticas de axitinib. En el caso de co-administrar un inductor potente del CYP3A4/5, se recomienda un ajuste de la dosis de axitinib.

Cuando se administre axitinib a fumadores se ha de considerar el riesgo en la reducción de las concentraciones plasmáticas de axitinib. Los estudios in vitro indican que axitinib no inhibe CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o UGT1A1 a las concentraciones plasmáticas terapéuticas.

Los estudios in vitro indican que axitinib inhibe la glicoproteína-p, si bien este efecto no tiene lugar a las concentraciones plasmáticas terapéuticas. Por tanto, no es de esperar que la administración del axitinib con digoxina u otros sustratos de la P-glicoproteína, in vivo, afecte a estos sustratos.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas graves más importantes notificadas en pacientes tratados con axitinib fueron episodios embólicos y trombóticos arteriales y venosos, hemorragias (incluyendo hemorragia gastrointestinal, hemorragia cerebral y hemoptisis), perforación gastrointestinal y formación de fístula, crisis hipertensiva y síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Sin embargo, estas reacciones adversas graves no fueron excesivamente frecuentes, oscilando entre el 1 y 1.9%. Se han observado reacciones adversas hemorrágicas en el 10,6% de los pacientes que recibieron axitinib, siendo las más frecuentes epistaxis (5,3%), hematuria (1,4%), hemorragia rectal (1,1%) y sangrado gingival (1,1%).

El hipo- e hipertiroidismo se han presentado en el 18,4 y 0.6% de los pacientes, respectivamente. Igualmente el aumento de la hormona estimulante de tiroides (TSH) fue observado en el 4,5% de pacientes que recibieron axitinib. Durante el tratamiento en un 32,2% de los pacientes que recibieron axitinib, la TSH aumentó a ≥ 10 μU/ml en pacientes que tenían previamente la TSH en < 5 μU/ml.

Las reacciones adversas menos graves más frecuentemente observadas (≥ 20%) en el tratamiento con axitinib fueron diarrea (51%), hipertensión (39.0%), fatiga (34,8%), disfonía (28,1%), náuseas (28,7%) , disminución del apetito, astenia (17%) síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (síndrome mano-pie)(27,3%), proteinuria (10,3%), estomatitis (14,5%) y estreñimiento (12,3%).

Otras reacciones adversas observadas en menos del 10% de los pacientes fueron sequedad de la piel (10%), prurito, eritema (2,2%) , alopecia (3,3%), dolor en las extremidades (8,9%) artralgia (8,6%), mialgia (5,3%), dolor abdomina y aumento de las transaminasas.

PRESENTACION

INLYTA, comp. 1 mg. PFizer

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