ACIDO CARGLÚMICO

DESCRIPCION

El ácido carglúmico es un análogo estructural del N-acetilglutamato, que es el activador natural de la carbamilfosfato sintetasa, la primera enzima del ciclo de la urea. Se utiliza en el tratamiento de la hiperamoniemia debida a una deficiencia de la N-acetilglutamato sintasa.

Mecanismo de acción: el ácido carglúmico activa la carbamilfosfato sintetasa hepática. A pesar de que la afinidad de la carbamilfosfato sintetasa por el ácido carglúmico es inferior que por el N-acetilglutamato, se ha demostrado in vitro que el ácido carglúmico estimula la carbamoil-fosfatosintetasa y que es mucho más eficaz que el N-acetilglutamato como protector contra la intoxicación por amoníaco en ratas. Este efecto se debe a que la membrana mitocondrial es más fácilmente permeable para el ácido carglúmico que para el N-acetilglutamato y a que el ácido carglúmico es más resistente que el N-acetilglutamato a la hidrólisis por la aminoacilasa presente en el citosol.

En las ratas tratadas con dietas hiperproteicas o en otros modelos experimentales que ocasionan hiperamonemia, el ácido carglúmico reduce los niveles de amoníaco en sangre e incrementa los niveles de urea en sangre y orina, mientras que el contenido hepático de activadores de la carbamilfosfato sintetasa aumenta significativamente. En pacientes con deficiencia de N-acetilglutamato sintasa, el ácido carglúmico induce una rápida normalización de los niveles plasmáticos de amoníaco, habitualmente en 24 horas.

Farmacocinética: después de la administración de una dosis de 100 mg/kg de peso corporal, se absorbe aproximadamente el 30% del ácido carglúmico. Estas dosis ocasionan unas concentraciones plasmáticas máximas de 2,6 mg/ml a las 3 horas. La curva de eliminación plasmática del ácido carglúmico es bifásica, con una fase rápida durante las primeras 12 horas tras la administración, seguida de una fase lenta con una semivida terminal de hasta 28 horas. El ácido carglúmico se metaboliza parcialmente. La flora bacteriana intestinal podría contribuir a la iniciación del proceso de degradación, habiéndose identificado en las heces ácido glutámico. Los metabolitos se detectan en plasma con un máximo a las 36-48 horas y un declive muy lento (semivida alrededor de 100 horas). El producto final del metabolismo del ácido carglúmico es el dióxido de carbono, que se elimina a través de los pulmones.

Después de una dosis oral única de 100 mg/kg de peso corporal, el 9% de la dosis se excreta en la orina y hasta el 60% en las heces en ambos casos de ácido carglúmico sin alterar.

Toxicidad: Las dosis de 250, 500, 1.000 mg/kg administradas por vía oral no provocan efectos significativos en la respiración, el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular en los animales de laboratorio. Dosis únicas de ácido carglúmico de hasta 2.800 mg/kg administradas oralmente y 239 mg/kg administradas intravenosamente no indujeron ninguna mortalidad o signos clínicos anormales en ratas adultas. En ratas recién nacidas que recibieron ácido carglúmico diariamente por sonda oral durante 18 días así como en ratas jóvenes que recibieron ácido carglúmico diariamente durante 26 semanas, el nivel sin efecto observado se estableció en 500 mg/kg/día y el nivel sin efecto adverso observado se estableció en 1.000 mg/kg/día.

En ratas y conejos, no se han observado indicios de embriotoxicidad, fetotoxicidad o teratogenicidad hasta dosis maternotóxicas dando lugar a una exposición 50 veces mayor en ratas, y 7 veces mayor en conejos, en comparación con seres humanos. El ácido carglúmico se secreta en la leche de las ratas en período de lactancia observándose algunos efectos sobre el peso/aumento de peso de las crías lactantes de madres tratadas con 500 mg/kg/día, y una mortalidad más alta en las crías de madres tratadas con 2.000 mg/kg/día, una dosis que produjo maternotoxicidad. Las exposiciones sistémicas de las madres tras 500 y 2.000 mg/kg/día fueron 25 y 70 veces la exposición humana esperada, respectivamente. El ácido carglúmico no ha mostrado una actividad mutagénica significativa en una batería de pruebas de genotoxicidad efectuadas in vitro (prueba de Ames, análisis de linfocitos humanos en metafase) e in vivo (prueba de micronúcleo en ratas).

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la hiperamoniemia debida a una deficiencia de la N-acetilglutamato sintasa:

Administración oral:

• Niños: el tratamiento puede comenzar incluso desde el primer día de vida. La dosis inicial debe ser de 100 mg/kg hasta 250 mg/kg si es necesario. Posteriormente debe ajustarse individualmente a fin de mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales. A largo plazo, puede no ser necesario aumentar la dosis según el peso corporal siempre que se consiga un control metabólico adecuado; las dosis diarias oscilan de 10 mg/kg a 100 mg/kg.

El tratamiento con ácido carglúmico debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de trastornos metabólicos.

Antes de iniciar un tratamiento a largo plazo con ácido carglúmico se recomienda comprobar la respuesta individual al fármaco, de la manera siguiente: En un niño en coma, comenzar con una dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día y medir la concentración plasmática de amoníaco al menos antes de cada administración; debe normalizarse a las pocas horas de iniciar el tratamiento con ácido carglúmico.

En un paciente con hiperamoniemia moderada, administrar una dosis de prueba de entre 100 y 200 mg/kg/día durante 3 días con una administración constante de proteínas y determinar repetidamente la concentración plasmática de amoníaco (antes y 1 hora después de la comida); ajustar la dosis a fin de mantener niveles plasmáticos de amoníaco normales.

Se recomienda dividir la dosis diaria total entre dos y cuatro dosis a administrar antes de las comidas.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El ácido carglúmico está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al fármaco o a alguno de los componentes de su formulación.

Los niveles plasmáticos de amoníaco y aminoácidos deben mantenerse dentro de los límites normales. Debido a que se dispone de pocos datos acerca de la seguridad del ácido carglúmico, se recomienda una vigilancia sistemática de las funciones hepática, renal y cardíaca y de los parámetros hematológicos.

Pueden estar indicados una restricción proteínica y/o los suplementos de arginina en caso de baja tolerancia a las proteínas.

El ácido carglúmico se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo, no disponiéndose de datos clínicos sobre embarazos expuestos a su administración.

Aunque los estudios en animales han revelado una toxicidad para el desarrollo mínima, el ácido carglúmico solo se debe administrar durante el embarazo si el beneficio para la madre es superior a posible riesgo para el feto

Aunque se desconoce si el ácido carglúmico se secreta en la leche humana, se sabe que se excreta en en la leche de las ratas en período de lactancia. Por lo tanto, la lactancia está contraindicada durante el uso del ácido carglúmico.

INTERACCIONES

No se han realizado estudios de interacciones ni de metabolismo in vitro. Al ser un derivado de aminoácido y no unirse a las proteínas del plasma es poco probable que interfiera con las isoenzimas del citocromo P450.

REACIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas comunicadas no son muy frecuentes habiéndose descrito tan solo vómitos, dolor abdominal, pirexia, tonsilitis, anemia, diarrea, nasofaringitis y anemia, si bien no siempre se ha podido establecer una relación causa efecto. También se ha observado un aumento de las transaminasas y sudoración.

PRESENTACION

CARBAGLU, comp 200 mg ORPHAN EUROPE

REFERENCIAS

• Anónimo : Carglumic acid: a second look. Confirmed progress in a rare urea cycle disorder. Prescrire Int . 2008 Apr;17(94):50-1.
• Levrat V, Forest I, Fouilhoux A, Acquaviva C, Vianey-Saban C, Guffon N. Carglumic acid: an additional therapy in the treatment of organic acidurias with hyperammonemia? Orphanet J Rare Dis . 2008 Jan 30;3:2
• Anónimo: Carglumic acid: new preparation. An advance in rare urea cycle disorders. Prescrire Int . 2004 Feb;13(69):3-4.