DESCRIPCION

El aripiprazol es un fármaco antipsicótico que reune las propiedades de ser un agonista parcial de los receptores D2 de la dopamina y 5HT1a de la serotonina y un antagonista de los receptores 5HT2a de la serotonina. Se utiliza en el tratamiento de la esquizofrenia.

Mecanismo de acción: en los modelos animales de hiperactividad dopaminérgica el aripiprazol presenta las propiedades de un antagonista y en los modelos animales de hipoactividad dopaminérgica las propiedades de un agonista. In vitro el aripiprazol presenta una alta afinidad hacia los receptores D2 y D3 dopaminérgicos, 5HT1a y 5HT2a serotoninérgicos y una moderada afinidad hacia los receptores D4 dopaminérgicos, 5HT2c y 5HT7, ?a-1 adrenérgicos y H1 de la histamina.

El aripiprazol presenta también una moderada afinidad hacia el lugar de recaptación de serotonina pero no muestra afinidad hacia los receptores muscarínicos. La interacción con otros receptores distintos de los subtipos de dopamina y serotonina puede explicar algunos de los otros efectos clínicos de aripiprazol. El aripiprazol en dosis de 0,5 a 30 mg administrados una vez al día a voluntarios sanos durante 2 semanas, produjo una reducción dosis dependiente en la unión del ¹¹C-racloprida, que es un ligando del receptor D2/D3 en el caudado y putamen, tal como se observó por tomografía de emisión de positrones.

Propiedades farmacocinéticas: después de una dosis oral el aripiprazol se absorbe bastante bien, alcanzándose las concentraciones plasmáticas máximas a las 3-5 horas. La biodisponibilidad oral absoluta es del 87%, sin que la absorción sea afectada por comidas con alto contenido en grasas.

El aripiprazol se distribuye ampliamente por todo el cuerpo con un volumen aparente de distribución de 4,9 l/kg, lo cual indica una extensa distribución extravascular. A concentraciones terapéuticas, la unión de aripiprazol y su principal metabolito, el dehidro-aripiprazol, a las proteínas plasmáticas, en particular a la albúmina, es superior al 99%. Las concentraciones en el estado de equilibrio (steady state) se alcanzan 14 días después de administrar la primera dosis. La acumulación de aripiprazol es predecible con dosis múltiples

El aripiprazol es metabolizado muy extensamente por el hígado, principalmente por tres vías de biotransformación: deshidrogenación, hidroxilación y N-dealquilación. Basados en estudios in vitro las enzimas CYP3A4 y CYP2D6 son responsables de la deshidrogenación e hidroxilación de aripiprazol y la N-dealquilación es catalizada por CYP3A4. En las condiciones de equilibrio (steady state) el metabolito activo dehidro-aripiprazol representa aproximadamente el 40% del AUC de aripiprazol en plasma.

La semi-vida de eliminación media de aripiprazol es de aproximadamente 75 horas para metabolizadores rápidos del CYP2D6 y de aproximadamente de 146 horas para metabolizadores lentos del CYP2D6. El aclaramiento corporal total de aripiprazol es de 0,7 ml/min/kg, siendo predominantemente hepático. Tras una única dosis oral de aripiprazol marcado con ¹⁴C, aproximadamente el 27% de la radioactividad administrada se recupera en la orina y aproximadamente el 60% en las heces. Menos del 1% de aripiprazol se recupera inalterado en orina y aproximadamente un 18% se recupera inalterado en las heces.

Toxicidad: Los estudios de toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, carcinogenicidad y toxicidad en la reproducción no revelaron ningún riesgo especial para el ser humano. Se observaron efectos toxicológicamente significativos sólo a dosis o exposiciones que excedían los límites de dosificación o de exposición máximos en humanos, indicando que estos efectos fueron limitados o sin relevancia clínica. Estos incluían: toxicidad adrenocortical dosis dependiente (acumulación del pigmento lipofuscina y/o pérdida de células parenquimales) en ratas después de 104 semanas entre 20 y 60 mg/kg/día (3 a 14 veces el AUC en el estado estacionario de la dosis máxima recomendada en humanos) y aumento de los carcinomas adrenocorticales y de la combinación de adenomas/carcinomas adrenocorticales en ratas hembras a 60 mg/kg/día (14 veces el AUC media en el estado estacionario de la dosis máxima recomendada para humanos). Un hallazgo adicional fue el de la colelitiasis como consecuencia de la precipitación de conjugados de sulfato de hidroximetabolitos de aripiprazol en la bilis de monos después de una dosificación oral repetida de 25 a 125 mg/kg/día (1 a 3 veces el AUC media en niveles estables de la dosis clínicamente recomendada ó 16 a 81 veces la dosis máxima recomendada en humanos en mg/m2). Sin embargo, las concentraciones de los conjugados de sulfato de hidroxiaripiprazol en la bilis humana a la dosis máxima propuesta, 30 mg al día, no superaban el 6% de las concentraciones encontradas en la bilis de monos en el estudio de 39 semanas, estando muy por debajo (6%) de sus límites de solubilidad in vitro.

Basándose en los resultados de una serie completa de ensayos estándar de genotoxicidad, el aripiprazol se consideró no genotóxico. El aripiprazol no redujo la fertilidad en estudios de toxicidad reproductiva. Se ha observado toxicidad en el desarrollo, incluidos retraso en la osificación fetal dosis-dependiente y posibles efectos teratógenos en ratas, con exposiciones de dosis subterapéuticas (basadas en AUC) y en conejos con exposiciones de dosis 3 a 11 veces el AUC media en niveles estables de la dosis clínica máxima recomendada. Se produjo toxicidad maternal a dosis similares que las encontradas para la toxicidad de desarrollo.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la esquizofrenia:

Administración oral:

• Adultos: La dosis recomendada de inicio de aripiprazol es de 10 ó 15 mg/día con una dosis de mantenimiento 15 mg/día administrada como una única dosis diaria independientemente de las comidas. El aripiprazol es eficaz en un rango de dosis de 10 a 30 mg/día. No se ha demostrado un aumento eficacia con dosis mayores a la dosis diaria de 15 mg, aunque algunos pacientes podrían necesitar dosis mayores. La dosis máxima diaria no deberá exceder 30 mg/día.
• Niños y adolescentes: se desconocen la eficacia y seguridad del aripiprazol en pacientes menores de de 18 años.

Pacientes con insuficiencia hepática: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con hepática leve a moderada. En pacientes con insuficiencia hepática grave, los datos disponibles insuficientes para establecer recomendaciones. En estos pacientes debe ajustarse la dosis cuidadosamente. Sin embargo, se debe utilizar la dosis máxima de 30 mg/día con precaución pacientes con insuficiencia hepática grave

Pacientes con insuficiencia renal: no es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Ancianos: la eficacia del aripiprazol en el tratamiento de esquizofrenia en pacientes de 65 años o más no ha sido establecida. Debido a una mayor sensibilidad en esta población se debe utilizar una dosis inicial menor si lo justifican los factores clínicos

Cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes inhibidores de CYP3A4 debe reducirse la dosis del fármaco, aumentándola una vez discontinuada la administración de dichos inhibidores CYP3A4 ó CYP2D6. Por el contrario, cuando se administra conjuntamente aripiprazol con potentes inductores de CYP3A4, la dosis de aripiprazol debe aumentarse. Cuando se deje el tratamiento combinado con inductores de CYP3A4 la dosis de aripiprazol debe entonces reducirse a la dosis recomendada (ver interacciones)

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El aripiprazol está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad al aripiprazol o a cualquiera de sus excipientes.

Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría en las condiciones clínicas del paciente puede tomar algunos días o semanas. Los pacientes deben monitorizarse estrechamente durante este periodo.

Suicidio: La posibilidad de un intento de suicidio es inherente a las enfermedades psiquiátricas, por lo que la vigilancia cercana de los pacientes de alto riesgo debe acompañar al tratamiento farmacológico. La prescripción de aripiprazol deberá hacerse por la menor cantidad de tabletas que permita un buen manejo del paciente, con el propósito de disminuir el riesgo de una sobredosis.

Discinesia tardía: El riesgo de discinesia tardía se incrementa con la exposición a largo plazo en el tratamiento antipsicótico; si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente tratado con aripiprazol, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento. Estos síntomas pueden sufrir un deterioro temporal o incluso un empeoramiento, después de la retirada del tratamiento.

Convulsiones: Al igual que con otros fármacos antipsicóticos, aripiprazol se debe administrar con cautela en los pacientes con antecedentes de crisis convulsivas o en condiciones asociadas a éstas.

Hipotensión ortostática: Debido a su potencial antagonismo a los receptores a1- adrenérgicos, el aripiprazol puede asociarse con hipotensión ortostática. La incidencia de reacciones adversas asociadas con hipotensión ortostática en los estudios clínicos de corto plazo controlados con placebo incluyó: hipotensión ortostática (placebo, 0.7%; aripiprazol, 1.8%); mareo o aturdimiento ortostático (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.7%); y síncope (placebo, 0.7%; aripiprazol, 0.6%). La hipotensión ortostática ocurrió en 1.3% (55/4199) de los pacientes tratados con aripiprazol durante los estudios clínicos previos a la comercialización.

El aripiprazol debe administrarse con cautela en los pacientes con enfermedad cardiovascular conocida (antecedentes de infarto del miocardio o de cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca o trastornos de la conducción), enfermedad vascular cerebral o en condiciones que puedan predisponer a los pacientes a la hipotensión (deshidratación, hipovolemia y el tratamiento con medicamentos antihipertensivos).

Regulación de la temperatura corporal: se ha atribuido a los agentes antipsicóticos la disrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura central. Se aconseja tener cuidado cuando se prescribe aripiprazol a los pacientes que experimentan algunas condiciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, por ejemplo, el ejercicio extenuante, la exposición al calor extremo, la ingestión de medicación concomitante con actividad anticolinérgica o alguna condición que pueda conducir a la deshidratación.

Disfagia : Los trastornos de la motilidad del esófago y la aspiración han sido asociados al consumo de los fármacos antipsicóticos. El aripiprazol y otros fármacos antipsicóticos deben administrarse con precaución en los pacientes que tienen riesgo de neumonía por aspiración.

El aripiprazol se clasifica dentro de la categoría C de riesgo en el embarazo. No se han realizado estudios bien controlados y adecuados en mujeres. Los estudios en animales, no pueden excluir el desarrollo potencial de toxicidad. Las pacientes deberán notificar a su médico si están embarazadas o si tienen intención de quedarse embarazadas durante el tratamiento con aripiprazol. Debido a la insuficiente información de seguridad en humanos, este medicamento no debe utilizarse en el embarazo, a menos que el beneficio esperado justifique claramente un riesgo potencial en el feto.

El aripiprazol se excreta en la leche de ratas tratadas durante la lactancia. Se desconoce si aripiprazol se excreta en la leche materna, por lo que recomienda no utilizar este fármaco durante la lactancia.

INTERACCIONES

Debido al antagonismo del receptor ?1-adrenérgico, el aripiprazol puede aumentar los efectos de ciertos
agentes antihipertensivos.

Debido a la acción principal de aripiprazol en el SNC, se debería utilizar aripiprazol con precaución cuando se utilice en combinación con alcohol u otros fármacos de acción central, ya que se solapan los efectos dversos como la sedación.

La famotidina un bloqueante de la secreción gástrica de ácido, reduce la absorción del aripiprazol, si bien este efecto no es clínicamente significativo.

En un ensayo clínico en sujetos sanos, un potente inhibidor de CYP2D6 (quinidina) aumentó el AUC de aripiprazol en 107%, mientras que la Cmax no varió. El AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol, el metabolito activo, disminuyeron un 32% y un 47%, respectivamente. Por lo tanto, la dosis de aripiprazol se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita si se administra conjuntamente con quinidina. Otros potentes inhibidores de CYP2D6, como fluoxetina o paroxetina, posiblemente tengan efectos similares y se deben administrar, por lo tanto, reducciones similares de dosis.

En un ensayo clínico en sujetos sanos, el ketoconazol aumentó el AUC y la Cmax de aripiprazol en 63% y 37%, respectivamente y aumentó el AUC y la Cmax de dehidro-aripiprazol en 77% y 43%, respectivamente.

En metabolizadores lentos de CYP2D6, el uso concomitante de potentes inhibidores de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de aripiprazol comparado con metabolizadores rápidos de CYP2D6. Cuando se considere la administración concomitante de ketoconazol u otro potente inhibidor CYP3A4 con aripiprazol el posible beneficio debe estar por encima del posible riesgo para el paciente. Si se administra ketoconazol junto con aripiprazol, la dosis se debe reducir a la mitad de la dosis prescrita.

Con otros potentes inhibidores de CYP3A4 como itraconazol e inhibidores de la proteasa VIH, se pueden esperar efectos similares y se debe proceder, por lo tanto, a reducciones similares de dosis.

En caso de retirada del inhibidor CYP2D6 ó 3A4, se debe aumentar la dosis de aripiprazol hasta el nivel anterior a la iniciación del tratamiento concomitante.

Después de una administración concomitante con carbamazepina, un potente inductor de CYP3A4, las Cmax y AUC del aripiprazol fueron 68% y 73% más bajas, respectivamente, si se compara con la administración de aripiprazol (30 mg) sólo. Las reducciones correspondientes del metabolito activo fueron 69% y 71% , respectivamente, que las de un tratamiento con aripiprazol sólo. Por lo tanto la dosis de aripiprazol debe ser duplicada cuando se administra conjuntamente con carbamazepina. De otros potentes inductores de CYP3A4 (tales como rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidona, efavirenz, nevirapina y Hierba de San Juan) se deben esperar efectos similares y se debe aumentar la dosis de aripiprazol.

No se han encontrado interacciones significativas entre el aripiprazol en dosis de 10 a 30 mg/dia y los fármacos que son sustratos para las isoenzimas CYP2D6 (p.ej. dextrometorfano), CYP2C9 (p.ej. warfarina) CYPC19 (p.ej. omeprazol) y CYP3AS4.

REACCIONES ADVERSAS

Síntomas extrapiramidales: en un ensayo comparativo con haloperidol, a largo plazo de 52 semanas, los pacientes tratados con aripiprazol tuvieron una incidencia global menor de síndromes extrapiramidales incluyendo parkinsonismo, acatisia, distonía y discinesia, (25,8%) que los tratados con el haloperidol (57,3%). De igual forma, el aripiprazol ocasiona una incidencia de reacciones adversas menor que la olanzapina.

Las reacciones adversas más frecuentes son:

Trastornos psiquiátricos: frecuentes (> 1/100, < 1/10): insomnio, agitación
Trastornos del sistema nervioso: frecuentes (> 1/100, < 1/10): dolor de cabeza, vértigo, acatisia, somnolencia/sedación, temblor
Trastornos oculares: frecuentes (> 1/100, < 1/10): visión borrosa
Trastornos cardíacos: poco frecuentes (> 1/1,000, < 1/100): taquicardia
Trastornos vasculares: poco frecuentes (> 1/1,000, < 1/100) : hipotensión ortostática
Trastornos gastrointestinales: frecuentes (> 1/100, < 1/10): náuseas, vómitos, estreñimiento, dispepsia
Trastornos generales y en el lugar de administración: frecuentes (> 1/100, < 1/10): astenia/fatiga

Otras reacciones adversas bastante raras son:

Trastornos del sistema inmune: reacciones alérgicas (por ejemplo, reacción anafiláctica,
angioedema, prurito, o urticaria)
Trastornos psiquiátricos: nerviosismo, agitación
Trastornos del sistema nervioso: trastornos del habla
Trastornos vasculares: síncope
Trastornos gastrointestinales: incremento de la salivación, pancreatitis
Trastornos del tejido musculoesquelético, conectivo y óseo: rigidez,mialgia, rabdomiólisis
Trastornos del aparato reproductor y de la mama: priapismo
Trastornos generales y en el lugar de administración: dolor torácico, trastorno de la regulación de la temperatura (por ejemplo, hipotermia, pirexia)
Determinaciones analíticas: aumento de Creatina Fosfoquinasa, aumento de Alanina Aminotransferasa (ALT), aumento de Aspartato Aminotransferasa (AST), y aumento de la Gamma Glutamil Transferasa (GGT)

PRESENTACION

ABILITY comp 5 mg de aripiprazol. OTSUKA PHARMACEUTICAL

REFERENCIAS

• Scholten MR. Suicidal ideations and suicide attempts after starting on aripiprazole, a new antipsychotic drug. Nederlands Tijdschrift Voor Geneeskunde. 2005 Oct 8; Vol. 149 (41), pp. 2296-8
• Bridler R. Aripiprazole in the treatment of schizophrenia. Schweiz Rundsch Med Prax. 2005 Jun 8; Vol. 94 (23), pp. 975-7 4
• Oberpichler-Schwenk H. Aripiprazol. An atypical neuroleptic with exceptional mechanisms of action. Med Monatsschr Pharm. 2004 Nov; Vol. 27 (11), pp. 364-7; P
• Fischer B. Aripiprazole: a new atypical antipsychotic drug. Fortschr Neurol Psychiatr. 2004 Sep; Vol. 72 (9), pp. 497-5
• Mallikaarjun S, Kane JM, Bricmont P, McQuade R, Carson W, Sanchez R, Forbes RA, Fleischhacker WW.Pharmacokinetics, tolerability and safety of aripiprazole once-monthly in adult schizophrenia: an open-label, parallel-arm, multiple-dose study.Schizophr Res. 2013 Oct;150(1):281-8
• Youngstrom E, Zhao J, Mankoski R, Forbes RA, Marcus RM, Carson W, McQuade R, Findling RL. Clinical significance of treatment effects with aripiprazole versus placebo in a study of manic or mixed episodes associated with pediatric bipolar I disorder.J Child Adolesc Psychopharmacol. 2013 Mar;23(2):72-9. doi: 10.1089/cap.2012.0024.
• Bechdolf A, Müller H, Stützer H, Wagner M, Maier W, Lautenschlager M, Heinz A, de Millas W, Janssen B, Gaebel W, Michel TM, Schneider F, Lambert M, Naber D, Brüne M, Krüger-Özgürdal S, Wobrock T, Riedel M, Klosterkötter J; PREVENT study group. Rationale and baseline characteristics of PREVENT: a second-generation intervention trial in subjects at-risk (prodromal) of developing first-episode psychosis evaluating cognitive behavior therapy, aripiprazole, and placebo for the prevention of psychosis. Schizophr Bull. 2011 Sep;37 Suppl 2:S111-21.
• Stroup TS, McEvoy JP, Ring KD, Hamer RH, LaVange LM, Swartz MS, Rosenheck RA, Perkins DO, Nussbaum AM, Lieberman JA; Schizophrenia Trials Network. A randomized trial examining the effectiveness of switching from olanzapine, quetiapine, or risperidone to aripiprazole to reduce metabolic risk: comparison of antipsychotics for metabolic problems (CAMP).Am J Psychiatry. 2011 Sep;168(9):947-56.