DESCRIPCION

La alefacept es una proteína de fusión humana dimérica e inmunosupresora desarrollada para el tratamiento de la psoriasis en placas moderada o grave

Mecanismo de acción: el alefacept consiste en la fusión del primer dominio extracelular de la LFA-3 con la porción Fc de la inmunoglobulina humana IgG1. La LFA-3 (leukocyte function antigen-3) es una de las dos señales de segundo orden de se requieren para la activación de las células T. Es bien sabido que estas células T participan en el desarrollo de los procesos autoinmunes cuando son activadas. La activación de las células T implica al menos dos señales de primer orden: una de ellas tiene lugar cuando un antígeno asociado a un complejo mayor de histocompatilidad (MHC) interacciona con un receptor en la célula T y una segunda señal que implica la interacción la LFA-3 y de la CD2 (esta última siendo un receptor de las células T). Una vez que esta interacción tiene lugar, las células T proliferan, algunas de ellas pasando a ser células de memoria (denominadas CD45RO+). Estas células de memoria juegan un papel fundamental en la patogénesis de la psoriasis. La extravasación de estas células a través del endotelio en los lugares inflamados de la piel conjuntamente con la producción de algunas citocinas (p.ej. el interferón?, la interleukina 2, y el factor a de necrosis tumoral) en la dermis o la epidermis ocasiona la proliferación de queratinocitos inmaduros y alteraciones vasculares.

Gracias a la porción de su molécula que contiene el dominio extracelular de la LFA3, el alefacept impide la interacción entre esta proteína y la CD2, impidiendo en último término la proliferación de las células T y sobre todo su conversión en células de memoria, que son los principales linfocitos infiltrados en las lesiones psoriásicas. Además, al inhibir esta proliferación, tiene lugar la apoptosis de las células T cuando la porción de IgG1 del alefacept se une al receptor FCgRIII de células asesinas naturales (Células NK). El resultado final es la reducción de los linfocitos especiales que se infiltran en las lesiones psoriásicas

Farmacocinética: después de una inyección intravenosa de 0.15 mg/kg de alefacept, las máximas concentraciones de 3.13 mg/ml se alcanzaron a los 20-25 minutos, distribuyéndose en el compartimento periférico con un volumen de distribución de 90 mL/kg. Posteriormente, el alefacept fue aclarado a razón de 0.24 + 0.05 ml/kg.hora con una semi-vida de eliminación de 266 + 65 horas. Después de la inyección intramuscular de 0.04 mg/kg, las concentraciones máximas de unos 0.3 mg/ml se alcanzaron a las 86 + 60 horas. En este caso, el aclaramiento fue algo mayor 0.34 + 0.13 ml/kg.hr, mientras que la semi-vida de eliminación fue casi idéntica a la observada después de la dosis intravenosa (289 + 123 horas).

Los efectos clínicos de la administración (determinados a partir índice de severidad y área de la psoriasis - PASI) comienzan manifestarse a partir de la cuarta semana de tratamiento después de la administración intravenosa y partir del tercer mes después de la administración intramuscular

Estudios toxicológicos: en los estudios de toxicidad crónica en el mono tratados durante un año con dosis de 1 mg/kg/semana o 20 mg/kg/semana, se observó el desarrollo de un linfoma de células B después de 28 semanas de tratamiento. Adicionalmente todos los animales mostraron hiperplasia del bazo y de los nódulos linfáticos, si bien un año después del tratamiento todos los síntomas de hiperplasia había desaparecido y no hubo más casos de linfomas. En todos los animales se observó la presencia de un linfocriptovirus (un herpes endémico en los monos) que pudo ser el responsable del desarrollo del linfoma, al estar los animales severamente inmunodeprimidos durante mucho tiempo. Se desconoce la relevancia de este hallazgo en el hombre, aunque se sabe que pueden presentarse desórdenes linfocitarios en pacientes con inmunodeficiencias congénitas o adquiridas.

Los ensayos de mutagénesis utilizando la batería estándar de pruebas no evidenció ningún efecto clastogénico

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento de la psoriasis en placas moderada a grave

Administración intravenosa y/o intramuscular

• Adultos: la dosis inicial de 7.5 mg se debe administrar por vía intravenosa en un bolo de no más de 5 min de duración o de 15 mg por vía intramuscular una vez a la semana, durante un mínimo de 12 semanas. Si fuese necesario, se puede repetir un ciclo de 12 semanas, con un período de descanso entre ciclos de 12 semanas. Antes y después del tratamiento, deben llevarse a cabo semanalmente recuentos de linfocitos CD+4. No se debe iniciarse un tratamiento con alefacept si la cuenta inicial de linfocitos CD4 es inferior a 250 células/mm3 n mantenerse si la cuenta inicial cae por debajo de 250 células/mm3 durante más de un mes

Tratamiento de la alopecia areata:

Administración intramuscular

• Adultos: se han administrado dosis de 15 mg de alefacept intramusculares una vez a la semana durante 12 semanas a 4 pacientes con alopecia areata refractaria a otros tratamientos. En los 4 pacientes se observó una reducción del área que fue significativa después de finalizado el tratamiento.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

El alefacept está contraindicado en pacientes alérgicos al fármaco o a cualquiera de los componentes de su formulación

El alefacept no se debe utilizar en pacientes infectados con el virus VIH debido a que, al reducir el número de linfocitos CD4+ y CD8+ circulantes pueden producirse infecciones graves, potencialmente fatales.

El alefacept puede aumentar el riesgo de desarrollo en enfermedades malignas. En los estudios clínicos realizados en comparación con placebo, la incidencia de neoplasias con alefacept fue del 1.3% en comparación con el 0.5% observados con el placebo. Por lo tanto debe tenerse precaución si de administra el alefacept a pacientes con historia o riesgo de enfermedades malignas. Si alguna de esta se mostrase durante el tratamiento, el alefacept se debe discontinuar inmediatamente.

Se desconocen la eficacia y seguridad del alefacept en pediatría

El alefacept se clasifica dentro de la categoría B de riesgo en el embarazo. Se desconocen los efectos de este fármaco en el desarrollo fetal. Solo se sabe que el tratamiento crónico de monos cynomolgus con dosis de 5 a 65 veces la dosis humano no afectó su fertilidad ni produjo lesiones en los fetos. El alefacept no fue abortivo ni teratogénico. Sin embargo, dado el peligro que puede representar el alefacept sobre el desarrollo del sistema inmunológico del feto, solo se debe administrar en el caso de que sea estrictamente necesario

Se desconoce si el alefacept es excretado en la leche materna. Sin embargo, dado que puede afectar seriamente el sistema inmunológico del lactante, no se aconseja la lactancia durante un tratamiento con este fármaco

INTERACCCIONES

No se han realizado estudios formales para determinar las posibles interacciones del alefacept con otros fármacos.

REACCIONES ADVERSAS

Las reacciones adversas más serias observadas con el alefacept fueron la linfopenia, el desarrollo de infecciones oportunísticas que requirieron hospitalización, reacciones de hipersensibilidad y desarrollo de neoplasias

En el período de 24 semanas del primer ciclo de tratamiento de los estudios controlados por placebo, el 0.9% de los pacientes del grupo tratado con alefacept tuvo que ser ingresado debido a una infección grave. En el caso del placebo esta incidencia fue del 0.2%. Las infecciones serias que pueden desarrollarse con el alefacept incluyen celulitis, abscesos, heridas infectadas, shock tóxico, neumonía, apendicitis, colecistitis, gastroenteritis e infecciones herpéticas

Las reacciones de hipersensibilidad (angioedema, urticaria) se presentan en menos del 0.2% de los casos y raras veces requieren hospitalización

El el período de 24 semanas del primer ciclo de tratamiento de los estudios controlados por placebo, el 1.3% de los pacientes desarrolló una neoplasia, en comparación con sólo el 0.5% de los pacientes tratados con placebo. En total, de los 1869 pacientes tratados con alefacept, 43 desarrollaron algún tipo de neoplasia. En la mayor parte de los casos fueron cánceres de piel no-melanoma (en particular carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas), si bien en algún caso muy aislado se desarrolló un melanoma (2 casos). También se observaron unos pocos casos de cánceres de otros órganos y de linfomas (2 Hodgkin y 2 no-Hodgkin) y un caso de micosis fungoides.

Otras reacciones adversas más frecuentes observadas con una incidencia superior en 2% a la del placebo fueron tos, faringitis, mareos, náusea, prurito, mialgia, escalofríos, dolor en el sitio de la inyección y heridas accidentales. El único efecto secundario que se presentó con una frecuencia superior al 5% en los pacientes tratados con alefacept en comparación con el placebo fueron los escalofríos (6% para el alefacept y 1% para el placebo) sobre todo después de la administración intravenosa. Otras reacciones adversas fueron enfermedad coronaria en < 1% de los pacientes e infarto de miocardio (igualmente en < 1%). En total, el 1.2% de los pacientes con alefacept tuvo que ser hospitalizado por problemas cardiovasculares.

Las reacciones adversas más frecuentes que obligaron a discontinuar el tratamiento con alefacept fueron la reducción de los CD4+ a menos de 250 células/mm3, las cefaleas (en un 0.2% de los casos) y las naúseas (0.2%)

Aproximadamente en el 3% de los pacientes tratados con alefacept se desarrollaron anticuerpos al fármaco, aunque estos no parecieron afectar la respuesta clínica al tratamiento. Sin embargo, se desconoce el efecto que puede tener a largo plazo esta reacción de inmunogenicidad

PRESENTACION

AMEVIVE, vial liof con 15 mg BIOGEN ESPAÑA

REFERENCIAS

• Ortonne JP. Clinical response to alefacept: results of a phase 3 study of intramuscular administration of alefacept in patients with chronic plaque psoriasis. . Journal of the European Academy of Dermatology & Venereology, (2003) Supplement 2, Vol. 17, p12-17 (Ref. 1)

• Krueger, GG. Clinical response to alefacept: results of a phase 3 study of intravenous administration of alefacept in patients with chronic plaque psoriasis. Journal of the European Academy of Dermatology & Venereology, (l2003) Supplement 2, Vol. 17, p17-25 (ref. 32)
• Jenneck C, Novak N. The safety and efficacy of alefacept in the treatment of chronic plaque psoriasis. Ther Clin Risk Manag . 2007 Jun;3(3):411-20 [Texto completo]
• Mease PJ, Gladman DD, Keystone EC; Alefacept in Psoriatic Arthritis Study Group. Alefacept in combination with methotrexate for the treatment of psoriatic arthritis: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Arthritis Rheum . 2006 May;54(5):1638-45. [Texto completo]
• Heffernan MP, Hurley MY, Martin KS, Smith DI, Anadkat MJ. Alefacept for alopecia areata. Arch Dermatol . 2005 Dec;141(12):1513-6 [Texto completo]
• Gottlieb AB Alefacept for psoriasis and psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis . 2005 Nov;64 Suppl 4:iv58-60. [Texto completo]