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DESCRIPCION
La alteplasa
es un activador tisular del plasminógeno obtenido por ingenieria
genética. Consiste en una glicoproteína estéril
de 527 aminoácidos que es producida por una línea celular
del hamster modificada con cDNA obtenido de un melanoma humano modificada
por recombinación para producir activador tisular del plasminógeno.
El cultivo se lleva a cabo en un medio nutriente que contiene gentamicina
(100 mg/ml), si bien el antibiótico es indetectable en el producto
final. La alteplasa se presenta como un producto liofilizado que hay
que disolver en agua estéril para su inyección. La actibidad
biológica de la alteplasa se expresa en unidades internacionales
en un ensayo de lisis de un coágulo. La actividad específica
de la alteplasa es de 580,000 IU/mg.
La alteplasa
es una enzima (una serina proteasa) que transforma el plasminógeno
en plasmina. Cuando se inyecta, la alteplasa se fija a la fibrina del
trombo y convierte el plasminógeno atrapado en plasmina, lo que
ocasiona una fibrinolisis local con una proteolisis sistémica
muy limitada. Después de la administración de una dosis
de 100 mg de alteplasa, se produce un descenso del fibrinógeno
circulante de un 16 a un 35%. La alteplasa es rápidamente aclarada
del plasma con una semi-vida inicial de menos de 5 minutos. El aclaramiento
de la alteplasa es de 380 a 570 ml/min y tiene lugar predominantemente
en el hígado y el volumen de distribución inicial es similar
al volumen plasmático.
La alteplasa
ha sido evaluada en pacientes con infarto coronario transmural
en las cuatro horas siguientes al inicio de los síntomas. Se
han utilizado dos regímenes de administración con resultados
parecidos:
- infusión
acelerada (en comparación con otros cuatro agentes trombolíticos)
en dosis de 100 mg en 90 minutos + heparina intravenosa y aspirina
masticable (5000 unidades de heparina en forma de bolo i.v. administrada
tan pronto como fue posible seguida de una infusión continua
de 1000 u/horas durante 28 h y 160 mg de aspirina iniciales seguidos
de 160-325 mg diarios)
- la
infusión de tres horas de alteplasa ha sido evaluada en pacientes
con infarto de miocadio en los que se practicó una arteriografía
coronaria a los 90 y 120 inutos después de la infusión
del producto. En estos sujetos, se observó competencia de la
arteria infartada en eñ 71% y 85% de los casos, respectivamente.
En otros
estudios se ha observado que la reperfusión del vaso obstruído
se producía en los primeros 90 minutos después de la
infusión de la alteplasa, siembre que el tratamiento hubiera
comenzado en las 6 primeras horas despues de la aparición de
los primeros síntomas del infarto. También se ha comprobado
que, en comparación con el placebo, la alteplasa mejora la
función del ventrículo izquierdo tanto a los 10 como
a los 21 días del infarto. Aunque se desconoce exactamente
cual fué la contribución de la alteplasa, se comprobó
que la incidencia de complicaciones cardíacas no isquémicas
(p.e. fallo cardíaco congestivo, pericarditis, fibrilación,
etc), fueron menores en los pacientes tratados con la alteplasa en
comparación con el placebo. Otros parámetros que fueron
afectados favorablemente por la infusión de alteplasa en comparación
con el placebo fueron: índice de mortalidad a los 30 días
(7.2% para la alteplasa y 9.8% para el placebo); mejoría de
la función ventricular determinada por ventriculografía
de contraste (50.7% frente al 48.5%), disminución del tamaño
del infarto (19% en comparación con placebo). Además,
los pacientes tratados con alteplasa mostraron una menor incidencia
de shocks cardiogénicos, fibrilación ventricular y pericarditis
que los sujetos tratados con placebo
En pacientes
con ictus mostrando un déficit neurológico en las
tres primeras horas después del comienzo de los síntomas
y en los que se descartó la presencia de una hemorragia intracraneal
por TAC, la alteplasa ha sido administrada. en dosis de 0.9 mg/kg. La
administración consistió en un 10% de la dosis en forma
de un bolo y el resto por infusión a lo largo de 60 minutos.
En comparación con el placebo, la alteplasa mejoró los
síntomas neurológicos evaluados mediante el índice
de Barthel, la escala modificada de Rankin y otras escalas de evaluación.
Embolia
pulmonar: En un estudio aleatorizado comparativo, el 59% de los
pacientes tratados con alteplasa en dosis de 100 mg een 2 horas mostraron
una lisis marcada o moderada de los embolos pulmonares cuando fueron
evaluados angiográficamente dos horas después del tratamiento.
INDICACIONES
Y POSOLOGÍA
 Infarto
agudo de miocardio: la alteplasa está indicada en el tratamiento
del infarto agudo de miocardio, mejorando la función ventricular
y reduciendo la posibilidad de un fallo cardíaco. El tratamientyo
debe iniciarse tan pronto se desarrollen los síntomas del infarto.
Se han descrito dos regímenes de administración:
infusión
acelerada: la dosis recomendada no debe exceder de 100 mg y depende
del peso de paciente. Para sujetos de más de 67 kg la dosis
recomendada es de 100 mg divididos de la forma siguiente: 15 mg en
forma de un bolo intravenoso, seguido de 50 mg administrados por infusión
en los siguientes 30 minutos y por 35 mg administrados en los siguientes
60 minutos. Para los pacientes de más de 67 kg, la dosis recomendada
es de 15 mg en forma de un bolo i.v., seguidos de 0.75 mg/kg en los
siguientes 30 minutos y por 0.50 mg/kg en los siguientes 60 minutos.
La eficacia y seguridad de la alteplasa con este régimen de
tratamiento han sido evaluadas sólo cuando la alteplasa fue
administrada concomitantemente con heparina y aspirina.
infusión
en 1 a 3 horas: la dosis recomendada es de 100 mg administrados
en una dosis de 60 mg durante la primera hora (de los cuales de 6
a 10 mg administrados en un bolo) seguidos de 20 mg a la segunda hora
y de 20 mg en la tercera hora. Para pacientes de menos de 65 kg, puede
usarse una dosis de 1.25 mg/kg distribuidos de la forma indicada anteriormente
(10% en un bolo, 50% en 60 minutos y 20% durante la 2ª y 3ª
horas)
En la
mayor parte de los pacientes (>90%) la administración de
alteplasa se realizó concomitantemente con heparina administrada
durante 24 horas o mas y muchos de los pacientes recibieron adicionalmente
aspirina o dipiridamol.
LA DOSIS
DE 150 mg DE ALTEPLASA NO SE DEBE UTILIZAR EN EL TRATAMIENTO DEL INFARTO
DE MIOCARDIO POR ESTAR ASOCIADA A UN AUMENTO DE LAS HEMORRAGIAS INTRACRANEALES
Ictus:
la
alteplasa está indicada en el tratamiento del ictus, en el que
mejora la recuperación neurológica y reduce la incidencia
de discapacidades. El tratamiento se debe iniciar en las tres primeras
horas después de la aparición de los síntomas y
después de excluir la posibilidad de una hemorragia intracraneal
por TC. La dosis recomendada es de 0.9 mg/kg (hasta un máximo
de 90 mg) administrados por infusión i.v. en 60 minutos, con
un 10% de la dosisadministrada con forma de un bolo inicial en un minuto.
No se ha investigado la seguridad y eficacia de la alteplasa administrada
concomitantemente con hepatina y aspirina en las 24 horas después
del comienzo de los síntomas.
NO SE
DEBE EXCEDER LA DOSIS DE 90 mg DE ALTEPLASA EN EL TRATAMIENTO DEL ICTUS
AGUDO.
Embolia
pulmonar: la
alteplasa está indicada en el tratamiento de la embolia pulmonar
masiva con objeto de disolver las obstrucciones de los vasos en los
lóbulos o en segmentos múltiples de los pulmones, obstrucciones
que suelen ir acompañadas de una hemodinámica inestable.
El diagnóstico debe ser confirmado mediante métodos objetivos
tales como un angiografía pulmonar.
CONTRAINDICACIONES
Y PRECAUCIONES
El tratamiento
de infarto agudo de miocardio o de la embolia pulmonar con alteplasa,
debido al aumento del riesgo de hemorragias, está contraindicado
en las siguientes situaciones:
- Sangrado
interno activo
- Historia
de un accidente cerebrovcascular
- Cirugía
o trauma intracraneales o intraespinales recientes
- Neoplasma
intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma
- Diátesis
hemorrágica conocida
- Hipertensión
severa no controlada
El tratamiento
del ictus con alteplasa está contraindicado en las siguienrtes
circunstancias:
- Evidencia
de hemorragia intracraneal
- Sospecha
de hemorragia subaracnoideas
- Cirugía
o trauma recientes en la cabeza o ictus anterior reciente
- Historia
de hemorragias intracraneales
- Hipertensión
no controlada en el momento del tratamiento
- Convulsiones
al inicio del ictus
- Sangrado
interno activo
- Cirugía
o trauma intracraneales o intraespinales recientes
- Neoplasma
intracraneal, malformación arteriovenosa o aneurisma
- Diátesis
hemorrágica conocida debida al uso de anticaogulantes
- Administración
de heparina en las 48 horas anteriores al ictus con un tiempo parcial
de tromboplastina activada elevada y recuentos de plaquetas < 100.000
/mm3
Precauciones:
el sangrado es la principal complicación observada durante el
tratamiento con alteplasa. El tipo de sangrado asociado a la terapia
antitrombolítica se divide en dos categorías: hemorragias
internas a nivel retroperitoneal o intracraneal o afectando a los tractos
gastrointestinales, genitourinario o respìratorio y hemorragias
superficiales. La utilización concomitante de heparina puede
contribuir también al sangrado. Algunos episodios hemorrágicos
se producen uo o más días después de que los efectos
de la alteplasa hayan desaparecido meintras que se sigue manteniendo
la heparina. Dado que la alteplasa lisa la fibrina, pueden producirse
hemorragias en los lugares en los que se hayan producido recientes punciones.
Por este motivo, la terapia trombolítica requiere una especial
atención sobre todos los puntos en los que se puede producir
una hemorragia (incluyendo puntos de inserción de catéteres,
sitios de punción arterial o venosa, cortes, etc). Las venipunciones
sólo se deben practicar en casos estrictamente necesarios, siendo
preferibles aquellos vasos que son susceptibles de una compresión
manual. En casos de hemorragias serias e incontrolables, el tratamiento
con alteplasa y heparina se debe discontinuar inmediatamente.
En las
siguientes condiciones de debe evaluar el riesgo potencial del tratamiento
con alteplasa frente a sus beneficios; historia de cirugía reciente
(por ejemplo by-pass coronario, parto, biopsia de algún órgano,
enfermedad cerebrovascular, sangrado gastrointestinal o genitourinario
reciente, trauma, hipertension con una presión sistólica
> 180 mm de Hg, estenosis mitral con fibrilación auricular,
pericarditis aguda, endocarditis bacteriana subaguda, defectos de la
hemostasia secundarios a una enfermedad renal o hepática, disfunción
hepática, embarazo, retinopatía diabética hemorrágica
o otras condiciones hemorrágicas oftálmicas, tromboflebitis
séptica, o los pacientes tratados con anticoagulantes orales.
Embolización
por colesterol: se han comunicado raros casos de embolización
por colesterol en pacientes tratados con agentes trombolíticos,
si bien se desconoce la verdadera incidencia de esta condición.
Esta condición, que puede ser letal, también se asocia
a otros procedimientos invasivos (cateterismo cardíaco, angiografía,
cirugía vascular) y a la terapia anticoagulante. Los síntomes
clínicos de la embolización por colesterol son livedo
reticularis, síndrome de los dedos de los pies púpura,
insuficiencia renal. dedos gangrenados, infarto cerebral, pancreatitis,
oclusión de la arteria retinal y rabdomiolisis.
Arritmias:
la trombolisis coronaria puede ocasionar arritmias asociadas a la reperfusión.
Estas arritmias no son diferentes de las que se observan a menudo durante
un infarto de miocardio y se tratan con medidas estándar. Se
recomienda disponer de tratamientos antiarrítmicos cuando se
inicia una infusión con alteplasa.
Cuando
se utiliza la alteplasa en el ictus isquémico severo, el riesgo
del tratamiento con este producto puede ser mayor en pacientes con severa
disfunción neurológica o en pacientes con signos de infarto
en las TACs (por ejemplo con edema sustancial, efecto de masa o deviación
de la línea media.
En los
pacientes que no hayan sido tratados recientemente con antiacoagulantes
orales o heparina, el tratamiento con alteplasa se puede iniciar antes
de disponer de los resultados de los estudios sobre la coagulación.
Sin embargo, la infusión se debe discontinuar si el tiempo de
protrombina es > 15 seg. o si se observa un tiempo parcial de tromboplastina
activada elevado.
El tratamiento
se debe confinar a lugares en los que existan medios técnicos
adecuados para le evaluación y tratamiento de un inctus hemorrágico.
Se desconoce la incidencia de hemorragias intracraneales y los beneficios
del tratamiento con alteplasa en pacientes en los que el tratamiento
se inicie después de más de tres horas del comienzo de
los síntomas del ictus isquémico. Por este motivo, no
se aconseja el tratamiento con este fármaco en paciettes en los
que hayan transcurrido más de 3 horas desde el ictus. Tampoco
se han evaluado los beneficios de la alteplasa en pacientes con un mínimo
déficit neurológico o en los que se observa una rápida
mejoría de los síntomas del ictus antes de iniciarse el
tratamiento.
Se debe
tener en cuenta que el tratamiento de la embolia pulmonar con alteplasa
no parece constituir un tratamiento adecuado de la trombosis venosa
profunda subyacente. Más aún, se debe considerar la posibilidad
de que la alteplasa produzca la lisis de los trombos profundos con el
riesgo potencial de reembolización.
Además
del tratamiento con alteplasa, se deben utilizar los métodos
estándar de tratamiento del infarto de miocardio o de la mbolia
pulmonar. Deben evitarse punciones en vasos no compresibles para minimizar
el riesgo de sangrado. En caso de producirse una hemorragia, se deben
discontinuar inmediatamente la alteplasa y la heparina.
Se desconocen
los efectos de la readministración de la alteplasa.
En caso
de producirse alguna reacción alérgica, se debe discontinuar
el tratamiento con alteplasa iniciandose un tratamiento adecuado.
No se
han realizado estudios de carcinogenesis, o de efectos potenciales sobre
la fertilidad con la altepalsa. Los estudios de mutagénesis fueron
negativos en todos los casos. Con grandes dosis y exposiciones prolongadas
se ha observado una cierta citotoxicdad manifestada por una reducción
de la actividad mitótica.
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