DESCRIPCION

El abarélix es un decapéptido sintético con potente actividad antagonista frente a la hormona natural liberadora de gonadotropina, la hormona (GnRH). El abarelix inhibe la producción de andrógenos y la gonadotropina relacionada de forma directa al bloquear competitivamente los receptores de GnRH en la glándula pituitaria.

Mecanismo de acción: el abarélix ejerce su acción farmacológica suprimiendo directamente la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH), reduciendo así la secreción de testosterona por los testículos. Debido a la inhibición directa de la secreción de LH por el abarelix, no hay un aumento inicial en la concentración de testosterona en suero. Los estudios in vitro de unión de ligandos señalan que el [¹²⁵ ]I-abarelix tiene una afinidad muy alta (Kd = 0,1 nM) para el receptor de LHRH de la pituitaria de rata.

Farmacocinética: después de una dosis única de abarélix de 100 mg por vía intramuscular a 14 voluntarios sanos de sexo masculino de 52 a 75 años de edad, con peso corporal de 61,6 a 110,5 kg, el abarelix se absorbe lentamente, con una concentración máxima de 43,4 ng / ml que se observa aproximadamente 3 días después de la inyección.

El volumen aparente de distribución durante la fase terminal determinada después de la administración intramuscular es 4040 ± 1607 litros, lo que implica que probablemente el abarelix se distribuye ampliamente en el cuerpo.

Los principales metabolitos del abarelix determinados in vitro e in vivo se producen mediante la hidrólisis de los enlaces peptídicos. No hay metabolitos significativos oxidativos o conjugados y tampoco hay evidencia de que el citocromo P-450 esté implicado en el metabolismo de abarelix.

En los seres humanos, aproximadamente el 13% del abarelix se recuperó en la orina después de una dosis intramuscular 15 mg/kg sin metabolitos detectables en la orina. El aclaramiento renal del abarelix fue de 14,4 l/día (o 10 ml/min) después de la administración de 100 mg del fármaco.

Toxicidad: el abarélix no fue carcinogénico en ratones o ratas cuando se administró como un depósito subcutáneo cada 28 días durante 2 años en dosis de hasta 300 mg / kg en ratones y 100 mg / kg en ratas. La exposición sistémica del fármaco, determinada por medio de la Cmáx fue aproximadamente de 210 a 278 veces para los ratones y de 21 a 32 veces para las ratas en comparación con la dosis humana.

El abarélix no fue mutagénico "in vitro" en el ensayo bacteriano de Ames o el ensayo de mutación del linfoma deratón. Tampoco fue clastogénico "in vivo" en el ensayo de micronúcleos de ratón.

No se observaron efectos sobre el apareamiento o la fertilidad en ratas macho y hembra que recibieron 1 mg / kg por vía subcutánea de abarélix, una dosis 0.114 veces la dosis terapéutica humana de 100 mg. El apareamiento y la fertilidad se redujeron significativamente con la dosis de 3 y 10 mg / kg (0,34 veces y 1.135 veces, respectivamente, la dosis terapéutica humana) , pero los efectos fueron reversibles.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

Tratamiento del cáncer de próstata:

El abarélix está indicado para el tratamiento paliativo de los hombres con cáncer avanzado de próstata sintomática, en quienes la terapia con un agonista de LHRH no es apropiada, que se niegan la castración quirúrgica, y tiene uno o más de los siguientes factores de riesgo: (1) riesgo de compromiso neurológico debido a la metástasis, (2) obstrucción de la vejiga o de la salida del uréter debido a la invasión local o metástasis o (3) un dolor óseo severo por metástasis óseas que persiste a pesar de la analgesia con narcóticos.

Administración intramuscular:

• Adultos: la dosis recomendada de abarelix es de 100 mg administrada por vía intramuscular en el glúteo los día 1, 15, 29 (este último día de la semana 4) y cada 4 semanas a partir de entonces. El fracaso del tratamiento puede ser detectado por la medición de las concentraciones séricas de testosterona justo antes de la administración del fármaco, comenzando el día 29 y cada 8 semanas después.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

Se ha producido tras la administración de abarelix la inmediata aparición de reacciones alérgicas sistémicas, provocando en algunos casos hipotensión y síncope. Estas reacciones se han notificado después de cualquier administración del fármaco, iincluso después de la dosis inicial. El riesgo acumulado de una reacción aumenta con la duración del tratamiento. Después de cada inyección de abarelix, los pacientes deben ser observados durante al menos 30 minutos en la consulta y en el caso de una reacción alérgica, esta debe ser manejada de la forma adecuada.

Se ha observado una disminución en la eficacia general al aumentar la duración del tratamiento, medida por falta de mantenimiento de la supresión de la testosterona sérica por debajo de 50 ng/ dL. El fracaso del tratamiento puede ser detectado mediante la medición de las concentraciones séricas de testosterona total justo antes de la administración el día 29 después de la dosis inicial y cada 8 semanas posteriormente.

Debido a que el abarélix puede prolongar el intervalo QT, los médicos deben considerar cuidadosamente si los riesgos de la administración del fármaco son mayores que los beneficios en los pacientes con valores iniciales de QTc > 450 ms (por ejemplo, prolongación congénita del intervalo QT) y en pacientes que toman antiarrítmos de la clase IA (por ejemplo, quinidina, procainamida) o de la clase III (por ejemplo, amiodarona, sotalol).

El tratamiento prolongado con antagonistas de la GnRH y agonistas de LHRH puede resultar en una disminución de la densidad mineral ósea.

El abarelix se clasifica dentro de la categoría X de riesgo en el embarazo y debe ser admistrado a mujeres embarazadas.

No se sabe si el abarélix se excreta en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche materna, y debido a que los efectos del fármaco sobre la lactancia y/o el lactante no se han determinado no se debe administrar abarélix a madres lactantes.

INTERACCIONES

No se han llevado a cabo estudios formales de interacción del abarélix con otros medicamentos. El citocromo P-450 no que está implicado en el metabolismo de del abarélix por lo estas interacciones con poco probables. Sin embargo el abarélix esta es altamente unido a las proteínas plasmáticas (96 a 99%) y podría desplazar a otros fármacos que también se fijan a estas proteínas.

REACCIONES ADVERSAS

En el único estudio del abarélix en hombres con síntomas de cáncer de próstata avanzado, los efectos adversos fueron reportados por > 10%. Sin embargo, la causalidad de estas reacciones adversas es a menudo difícil de evaluar en pacientes ancianos con co-morbilidad múltiple y cáncer de próstata.

Las reacciones adversas señaladas expresadas con número de pacientes/% fueron:

Perturbaciones del sueño (36 , 44%); sofocos (64, 79%); ginecosmastia (24, 30%); dolor (25, 31%); dolor de espalda (14,17%); estreñimiento (12, 15%); edema periférico (12, 15%); mareos (10, 12%); dolor de cabeza (10, 12%); infección del tracto respiratorio superior (10, 12%); diarrea (9, 11%); disuria (8, 10%); fatiga (8, 10%), naúsea (8, 10%); retención urinaria (8, 10%), infección de tracto urinario (8, 10%) y frecuencia de la micción (8, 10%).

Se observaron aumentos clínicamente significativos en las transaminasas séricas en un pequeño porcentaje de pacientes.

También se observó un ligero descenso de la hemoglobina, consecuencia farmacológica de la castración, en los pacientes tratados con abarélix. Un aumento de los triglicéridos en suero fue observado en aproximadamente el 10% de los pacientes tratados.

PRESENTACIONES

PLENAXIS, suspensión inyectable 100 mg/vial

REFERENCIAS

• Boccon-Gibod L, van der Meulen E, Persson BE. An update on the use of gonadotropin-releasing hormone antagonists in prostate cancer. Ther Adv Urol. 2011 Jun;3(3):127-40.
• Trachtenberg J. Emerging pharmacologic therapies for prostate cancer. Rev Urol. 2001;3 Suppl 3:S23-8.
• Debruyne FM. Gonadotropin-releasing hormone antagonist in the management of prostate cancer. Rev Urol. 2004;6 Suppl :S25-32.
• Kirby RS, Fitzpatrick JM, Clarke N.Abarelix and other gonadotrophin-releasing hormone antagonists in prostate cancer. BJU Int. 2009 Dec;104(11):1580-4. Review.
• Debruyne F, Bhat G, Garnick MB. Abarelix for injectable suspension: first-in-class gonadotropin-releasing hormone antagonist for prostate cancer. Future Oncol. 2006 Dec;2(6):677-96. Review.
• Mongiat-Artus P, Teillac P. Abarelix: the first gonadotrophin-releasing hormone antagonist for the treatment of prostate cancer. Expert Opin Pharmacother. 2004 Oct;5(10):2171-9. Review.
• Reddy GK. Abarelix (Plenaxis): a gonadotropin-releasing hormone antagonist for medical castration in patients with advanced prostate cancer. Clin Prostate Cancer. 2004 Mar;2(4):209-11. Review.
• Doehn C, Jocham D . Technology evaluation: Abarelix, Praecis pharmaceuticals.
• Marks LS. Luteinizing hormone-releasing hormone agonists in the treatment of men with prostate cancer: timing, alternatives, and the 1-year implant. Urology. 2003 Dec 22;62(6 Suppl 1):36-42