PEG
INTERFERON ALFA 2
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DESCRIPCION El principio
activo, peg-interferón alfa-2a, es un conjugado covalente de la proteína
interferón alfa-2a obtenido mediante tecnología del ADN recombinante
de Escherichia Coli con bis –[monometoxipolietilenglicol]. El
interferón alfa-2a se conjuga con el bis-[monometoxipolietilenglicol]
con un grado de sustitución de un mol de polímero/mol de proteína.
El peso molecular medio es de aproximadamente 60.000 Da, de los que la porción
proteínica constituye aproximadamente 20.000 Da. El peg-interferon
alfa-2a posee las mismas propiedades antivíricas y antiproliferativas
que el interferon alfa-2a Mecanismo de acción: El interferón alfa-2a actúa de manera similar a la alfa interferón nativo. Los alfa-interferones endógenos son secretados por leucocitos (por ejemplo, los macrófagos, los linfocitos B y los linfocitos B no T) en respuesta a la infección viral o a varios inductores sintéticos y biológicos. Todos los alfa-interferones comparten actividades biológicas comunes generados por la unión del interferón al receptor de la superficie celular. Aunque el mecanismo exacto de acción no conoce completamente, la unión del interferón al receptor de la superficie celular es seguida por la activación de tirosina quinasas, lo que conduce a la producción de varias enzimas tales como 2'-5'-oligoadenilato sintetasa (2 ' -5'-OEA) y beta2-microglobulina. Estas y posiblemente otras enzimas estimuladas por los interferones son responsables de los efectos biológicos pleiotrópicos del alfa-IFN, que incluyen efectos antivirales, antiproliferativos y efectos inmunomoduladores, la diferenciación celular, la regulación de superficie celular, la expresión de antígenos de histocompatibilidad (HLA de clase I), y la inducción de citoquinas. El interferón ejerce efectos antivirales al aumentar la producción y/o liberación de enzimas específicas. Las enzimas intracelulares inducidas por el interferón, tales como 2'5'-OAS y la proteína quinasa contribuyen a la inhibición de la replicación viral mediante la activación de endorribonucleasas que escinden el ARN viral de cadena sencilla, quedando por lo tanto, inhibida la traducción de las proteínas virales. La actividad de las enzimas inducidas por el interferón depende de la presencia de ARN de doble cadena que se forma durante la replicación viral. Se ha sugerido que la actividad antiviral del IFN puede estar relacionado, en parte, a un efecto sobre este ARN de doble cadena. Las enzimas inducidas por el interferón también pueden inhibir la penetración viral en las células por un lado, el ensamblaje viral y salida de los virus de la célula. La expresión de antígenos mayores de histocompatibilidad por los interferones también puede contribuir a la actividad antiviral mediante el aumento de los efectos líticos de los linfocitos T citotóxicos. Una amplia gama de virus, particularmente los virus de ARN, son sensibles a las acciones antivirales de los interferones. Los interferones alfa son generalmente activos contra los siguientes virus "in vitro": adenovirus; coronavirus; virus de la encefalomiocarditis; virus de la hepatitis B; virus de la hepatitis C (VHC); virus de la hepatitis D; virus del herpes simple tipo 1; virus del herpes simple tipo 2; virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); El virus del papiloma; poliovirus; rinovirus; virus vaccinia; virus de la varicela-zoster; virus de la estomatitis vesicular; tipo de virus linfotrópico T humano tipo I (HTLV-I). En la hepatitis C crónica, el tratamiento con interferones se asocia con la normalización de ALT y del ARN del VHC en el suero, así como a la mejora en la histopatología hepática. El genotipo 1 del VHC es más resistente al tratamiento con interferón alfa que otros genotipos virales. La actividad antineoplásica de los interferones puede resultar de un efecto antiproliferativo directo sobre la célula tumoral y/o de su capacidad para inducir una respuesta del huésped frente al tumor (por ejemplo, efectos inmunomoduladores). El interferon-alfa ejerce un efecto citostático sobre las células tumorales, disminuyendo la velocidad de proliferación de las células hasta que está amenazada su supervivencia. El mecanismo (s) de la actividad antiproliferativa no ha sido completamente aclarado; varios efectos pueden estar involucrados, incluyendo la capacidad de los interferones para mejorar o inhibir la síntesis de proteínas específicas, modificar la expresión del antígeno de la superficie celular, y/o modular el sistema inmune. El interferón se ha demostrado prolongar todas las fases del ciclo celular e inducir la diferenciación celular mediante la promoción de las células para entrar en la fase G0 no proliferativa (en reposo). Este efecto de diferenciación puede ser un mecanismo clave en el tratamiento de la leucemia de células pilosas. La inhibición de la proliferación de células tumorales también puede estar relacionado con la disminución de la transcripción y la expresión de varios oncogenes. Los efectos inmunomoduladores que pueden contribuir a la actividad antitumoral de los interferones incluyen la activación de las células T citotóxicas y/o la activación de las células asesinas naturales (NK). Las células asesinas naturales son linfocitos que reconocen antígenos de la superficie celular y producen la lisis de ciertos tipos de células tumorales. La actividad citotóxica de las células NK contra las células tumorales aumenta después de la exposición al interferón, aunque este efecto es muy variable. Los interferones pueden aumentar la proporción de células NK que se convierten en citotóxicas y/o disminuyen el tiempo necesario para que las células NK alcancen su máximo efecto citotóxico. Además, los interferones activan los macrófagos y monocitos, lo que resulta en un aumento de la actividad fagocítica y el aumento de la citotoxicidad contra las células tumorales y otras células diana. Los interferones alfa estimulan la producción de citoquinas tales como la interleukina (IL) -1beta e IL-1ra (un antagonista del receptor de IL-1), y por tanto, pueden afectar a la respuesta inflamatoria. Por último, los interferones alfa pueden inhibir las enzimas microsomales involucrados en el sistema citocromo hepático P-450. El efecto del interferón en el sistema CYP450 puede estar relacionado con un aumento de la degradación enzimática, la síntesis de la enzima suprimida, o la inhibición del citocromo P-450. Las implicaciones de este efecto no se han evaluado completamente, pero el metabolismo de ciertos fármacos podría estar afectado. Farmacocinética:
después de la administración de una inyección subcutánea
única de 180 microgramos de peg-interferon alfa 2a a individuos sanos,
las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a son medibles
entre las 3 a 6 horas, alcanzándose dentro de las 24 horas alrededor
del 80 % de la concentración sérica máxima. La absorción
de peg-interferon alfa 2a es sostenida con concentraciones séricas
máximas que se alcanzan entre las 72 a 96 horas tras la administración
de la dosis. La biodisponibilidad absoluta de peg-interferon alfa 2a es del
84 % y es similar a la observada con interferón alfa-2a. En humanos,
el aclaramiento sistémico de peginterferón alfa-2a es alrededor
de 100 veces menor que La farmacociética del peg-interferon alfa 2a es lineal dentro del rango de dosis estudiado. En pacientes con hepatitis B o C crónica, las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a se acumularon 2 a 3 veces tras 6 a 8 semanas de dosificación semanal, comparados con los valores de dosis únicas. No existió acumulación posterior tras 8 semanas de dosificación semanal. La proporción pico-valle tras 48 semanas de tratamiento es de alrededor de 1,5 a 2. Las concentraciones séricas de peginterferón alfa-2a se mantienen durante una semana completa (168 horas). La insuficiencia renal se asocia con un aclatamiento renal ligeramente disminuido y una semivida prolongada. En pacientes con enfermedad renal terminal sometidos a hemodiálisis, el aclaramiento se redujo de un 25 % a un 45 %, y las dosis de 135 microgramos comportan una exposición semejante a la de 180 microgramos en sujetos normales. En un estudio
farmacocinético poblacional (NR16141), 14 niños de 2 a 8 años
de edad con HCC |
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INDICACIONES Y POSOLOGIA El peg-interferon alfa 2a está indicado para el tratamiento de adultos con hepatitis C crónica (HCC) con enfermedad hepática compensada como parte de un régimen de combinación con otros antivirales. Los más utilizados son el sofosbuvir, la ribavirina, simeprevir, borceprevir, y telaprevir. El peg-interferon alfa 2a en monoterapia sólo está indicado para el tratamiento de pacientes con HCC con enfermedad hepática compensada si existen contraindicaciones o intolerancia significativa a otros fármacos antivirales para el virus de la hepatitis C. El peg-interferon alfa 2a solo o en combinación con ribavirina sin otros fármacos antivirales no se recomienda para el tratamiento de pacientes con HCC que previamente hayan fracasado a un tratamiento con interferón-alfa. El peg-interferon no se recomienda para el tratamiento de los pacientes con CHC que han tenido un trasplante de órgano sólido. El tratamiento sólo debe ser iniciado por un especialista con experiencia en el tratamiento de pacientes con hepatitis B o C.
Administración subcutánea:
Administración subcutánea
La dosis de ribavirina se debe administrar con alimentos.
El peg-interferon alfa 2a en monoterapia sólo está indicado a en el tratamiento de HCC si existen contraindicaciones o intolerancia significativa a otros fármacos antivirales. Modificaciones de dosis en pacientes con HCC o HBC debido a neutropenia (ANC) , trombocitopenia, elevación de la ALT, y depresión:
En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml/minuto) o en pacientes bajo diálisis reducir la dosis 135 mg subcutáneos una vez a la semana. En pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 50 ml / minuto reducir la dosis a 185 mg subcutáneos una vez a la semana.
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CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
Con el empleo del peginterferón alfa-2a,, se han notificado anormalidades de la función tiroidea o empeoramiento de enfermedades tiroideas preexistentes. Antes de comenzar la terapia con peginterferón alfa-2a, deberán medirse los niveles de TSH y T4. Los niveles de TSH deberán determinarse durante el curso del tratamiento si el paciente desarrolla síntomas clínicos consistentes con una posible disfunción tiroidea. Se ha observado hipoglucemia, hiperglucemia y diabetes mellitus con peginterferón alfa-2a. Los pacientes que no puedan ser controlados de manera efectiva con insulina o antidiabéticos orales no deben comenzar el tratamiento con peginterferón alfa-2a en monoterapia o con peginterferón alfa-2a, en combinación con ribavirina. Los pacientes que desarrollen estas alteraciones durante el tratamiento y que no puedan ser controlados con la medicación deben nterrumpir el tratamiento conpeginterferón alfa-2a, solo o asociado a ribavirina. El tratamiento con peginterferón alfa-2a se ha asociado con la aparición de hipertensión, arritmias supraventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva, dolor torácico e infarto de miocardio.Se recomienda efectuar un electrocardiograma antes de iniciar el tratamiento conpeginterferón alfa-2a si el enfermo sufre alteraciones cardiacas. Si se observa un deterioro de la función cardiovascular se suspenderá el tratamiento de forma pasajera o definitiva. Se debe considerar la interrupción de peginterferón alfa-2a en aquellos pacientes con signos de descompensación hepática durante el tratamiento. Se han observado de manera esporádica reacciones de hipersensibilidad inmediata seria (p.ej., urticaria, angioedema, broncoespasmo, anafilaxia) durante el tratamiento con interferón alfa. En este caso, se debe interrumpir el tratamiento e instituir inmediatamente la terapia médica apropiada para estos casos. El exantema pasajero no obliga a suspender el tratamiento. Durante el tratamiento con peginterferón alfa 2a se ha notificado el desarrollo de auto-anticuerpos y trastornos autoinmunes. Los pacientes predispuestos al desarrollo de estos trastornos presentan un mayor riesgo. Los pacientes con signos o síntomas compatibles con trastornos autoinmunes deben ser cuidadosamente evaluados, así como el beneficio-riesgo del tratamiento continuado. Se han notificado casos de síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada en pacientes con hepatitis C crónica tratados con interferón. Este síndrome es un trastorno inflamatorio granulomatoso que afecta a los ojos, sistema auditivo, meninges y piel. En caso de sospecha de síndrome VKH se debe retirar el tratamiento antiviral y se debe valorar el tratamiento con corticoesteroides. El peginterferón alfa 2a suprime la función de la médula ósea y puede dar lugar a citopenias severas. La ribavirina puede potenciar la neutropenia y linfopenia inducida por interferones alfa incluyendo peginterferón alfa 2a. En muy raras ocasiones, los interferones alfa pueden estar asociados con la anemia aplásica. Se aconseja obtener los recuentos sanguíneos completos antes del tratamiento y periódicamente durante este. El peginterferón alfa 2a/ribavirina se debe utilizar con precaución en pacientes con una cuenta basal de neutrófilosde menos de 1.500 células / mm³, con recuentos basales de plaquetas inferiores a 90.000 células / mm³ o con valor inicial de hemoglobina inferior a 10 g / dl. El tratamiento con peginterferón alfa 2a se debe suspender, al menos temporalmente, en pacientes que desarrollen graves disminuciones en los neutrófilos y / o plaquetas. Durante la terapia con peginterferón alfa 2a se han notificado síntomas pulmonares, incluyendo disnea, infiltrados pulmonares, neumonía y neumonitis. Se debe interrumpir el tratamiento en caso de que existan infiltrados pulmonares persistentes o inexplicables o alteración de la función pulmonar. Se ha observado colitis ulcerosa y hemorrágica y/o colitis isquémica, a veces mortal, a las 12 semanas de iniciar el tratamiento con interferón alfa. Las manifestaciones típicas de la colitis son dolor abdominal, diarrea con sangre y fiebre. El peginterferón alfa 2a se debe interrumpir inmediatamente si se presentan estos síntomas. Normalmente, la colitis desaparece en un lapso de 1 a 3 semanas de interrupción del fármaco. Se reportado pancreatitis, a veces fatal, durante el tratamiento con alfa-interferón y ribavirina. El peginterferón alfa 2a /ribavirina debe ser discontinuado si se presentan síntomas o signos que sugieran una pancreatitis. Se han notificado trastornos dentales y periodontales, que pueden conducir a la pérdida de dientes, en pacientes que han recibido tratamiento peginterferón alfa 2a /ribavirina. Además, la sequedad bucal podría tener un efecto perjudicial sobre los dientes y la mucosa de la boca durante el tratamiento a largo plazo con peginterferón alfa 2a /ribavirina a. Los pacientes debencepillarse los dientes adecuadamente dos veces al día y tener revisiones dentales de manera periódica. El empleo de interferones alfa se ha asociado con exacerbación o provocación de psoriasis y sarcoidosis. El peginterferón alfa 2a debe usarse con precaución en pacientes con psoriasis, y en casos de aparición o empeoramiento de las lesiones psoriásicas, debe considerarse la interrupción del tratamiento.
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Los estudios realizados en animales tratados con interferón alfa-2a han mostrado toxicidad para la reproducción. Se desconoce el posible riesgo para los seres humanos. La combinación de peg-interferon alfa2a con ribavirina está totalmente contraindicada durante el embarazo. Las mujeres en edad fértil y sus parejas deben evitar el embarazo durante un mínimo de seis meses después de la interrupción del tratamiento con peginterferón alfa-2a + ribavirina. Se desconoce si peginterferón alfa-2a o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a posibles reacciones adversas en lactantes, se debe interrumpir la lactancia antes de iniciar el tratamiento.
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INTERACCIONES La administración
de 180 mg de peginterferón alfa-2a una vez
por semana durante 4 semanas en varones sanos no tuvo ningún efecto
sobre los perfiles farmacocinéticos de mefenitoina, dapsona, debrisoquina
y tolbutamida, lo que indica que este fármaco de efecto in vivo sobre
la actividad metabólica de las isoenzimas 3A4, 2C9, 2C19 y 2D6 del
citocromo P450. Este mismo tratamiento se asoció con una inhibición
de la isoenzima de P450 1A2 y un aumento del 25% en el AUC de la teofilina.
Los niveles séricos de teofilina deben monitorizarse y ajustarse la
dosis en estos pacientes teniendo en cuenta el estrecho margen terapeútico
de la teofilina. La interacción máxima entre peginterferón
alfa-2a y teofilina se produce, probablemente, tras En un estudio farmacocinético en el que los sujetos con VHC fueron tratados de forma concomitante con metadona, el tratamiento con peg interferón alfa2a vez por semana durante 4 semanas se asoció con unos niveles de metadona 10% a 15% más altos que en la línea base. La importancia clínica de este hallazgo es desconocida: sin embargo, los pacientes deben ser monitorizados para detectar los signos y síntomas de toxicidad por metadona. Los pacientes tratados con peg interferón alfa2a/ribavirina en combinación con otros medicamentos antivirales inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (lamivudina y zidovudina o estavudina) deben ser estrechamente monitorizados para detectar las toxicidades del tratamiento asociado. De esta manera se ha observado que la combinación de 600 mg diarios de telbivudina con la administración subcutánea una vez a la semana de 180 microgramos de interferón pegilado alfa-2a para el tratamiento del VHB, está asociada a un mayor riesgo de desarrollar neuropatía periférica. Se desconoce el mecanismo responsable de estos acontecimientos; por lo tanto, el tratamiento concomitante de telbivudina y otros interferones (pegilado o estándar) también puede conllevar un mayor riesgo. En un estudio en el que administró zidovudina en combinación con peginterferón alfa2a/ribavirina los pacientes desarrollaron una neutropenia grave (ANC menor de 500 células/mm³) y una anemia grave (hemoglobina inferior a 8 g/dL) con más frecuencia que los sujetos similares que no recibieron zidovudina (neutropenia 15 % vs. 9%) (anemia 5% vs. 1%). Debe ser considerada la interrupción de la zidovudina como médicamente apropiada. Además también se deben considerar la reducción de la dosis o la interrupción del peginterferón alfa2a, de la ribavirina o de ambos si se observa un empeoramiento de toxicidad clínica, incluyendo descompensación hepática (por ejemplo, de Child-Pugh mayor de 6).
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REACCIONES ADVERSAS En los ensayos clínicos, una amplia variedad de reacciones adversas graves se observaron en 1.010 sujetos que recibieron peg-interferon alfa2a en dosis de 180 mg durante 48 semanas, solos o en combinación con ribavirina. Las reacciones adversas fatales o que amenazaron la vida más comunes inducidas o agravadas por el peg-interferon alfa2a y ribavirina incluyen depresión, suicidio, recaída del consumo de drogas/sobredosis e infecciones bacterianas, cada uno se presenta con una frecuencia de menos del 1%. En todos los estudios en hepatitis C, una o más reacciones adversas graves ocurrieron en el 10% de los sujetos monoinfectados con VHC y en el 19% de los sujetos con VHC/VIH que recibieron peg-interferon alfa2a solo o en combinación con ribavirina. Las reacciones adversas graves más comunes fue la infección bacteriana (por ejemplo, sepsis, osteomielitis, endocarditis, pielonefritis, neumonía). Otras reacciones adversas graves que ocurrieron con una frecuencia de menos del 1% incluyen: l suicidio, ideas de suicidio, agresividad, ansiedad, abuso de drogas o sobredosis de drogas, angina de pecho, insuficiencia hepática, hígado graso, colangitis, arritmias, diabetes mellitus, fenómenos autoinmunes (por ejemplo, hipertiroidismo , hipotiroidismo, sarcoidosis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide), neuropatía periférica, anemia aplásica, úlcera péptica, hemorragia gastrointestinal, pancreatitis, colitis, úlcera corneal, embolia pulmonar, coma, miositis, hemorragia cerebral, púrpura trombocitopénica trombótica, trastorno psicótico, y alucinación. En los ensayos clínicos, el 98 a 99% de los sujetos experimentó una o más reacciones adversas. En los sujetos con hepatitis C, las reacciones adversas más frecuentes fueron reacciones psiquiátricas, como depresión, insomnio, irritabilidad, ansiedad y síntomas parecidos a la gripe, tales como fatiga, fiebre, mialgia, dolor de cabeza y escalofríos. Otras reacciones comunes fueron anorexia, náusea y vómitos, diarrea, artralgias, reacciones en el lugar de la inyección, la alopecia y prurito. Las reacciones adversas clasificadas por sistemas y frecuencis incluyen:
En un ensayo clínico con 114 pacientes pediátricos (de 5 a 17 años de edad) tratados con peg-interferón solo o en combinación con ribavirina se requirieron modificaciones de la dosis en aproximadamente un tercio de los sujetos, debido comúnmente a neutropenia y anemia. En general, el perfil de seguridad observado en los sujetos pediátricos fue similar al observado en adultos. En el estudio pediátrico, los efectos adversos más frecuentes en los sujetos tratados con la terapia de combinación hasta un máximo de 48 semanas fueron síndrome pseuogripal (91%), infección del tracto respiratorio superior (60%), cefalea (64%), trastorno gastrointestinal (56%), trastorno de la piel (47%), y la reacción del sitio de inyección (45%). En los pacientes pediátricos se observó una inhibición del crecimiento y cambios negativos en el peso y altura para la edad después de 48 semanas de tratamiento en comparación con el valor inicial. Las reacciones adversas más frecuentes en pediatría incluyen:
Las siguientes reacciones adversas han sido identificados y reportadas después de la comercializacion del peginterferón alfa2a:
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Se han notificado
casos de sobredosis que consistieron en la administración desde dos
inyecciones en días Se han administrado dosis semanales de hasta 540 y 630 microgramos en ensayos clínicos en las indicaciones de carcinoma de células renales y leucemia mieloide crónica, respectivamente. La toxicidad limitante de dosis consistió en fatiga, elevación de enzimas hepáticas, neutropenia y trombocitopenia.
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PRESENTACION PEGASYS: peg-interferon alfga 2a, 135 microgramos solución inyectable.
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REFERENCIAS
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Monografía
revisada el 8 de abril de 2015.Equipo de redacción de IQB (Centro colaborador de La Administración Nacional de Medicamentos, alimentos y Tecnología Médica -ANMAT - Argentina). 
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Tratamiento
de la hepatitis por VHB en pacientes adultos con infección de hepatitis
B crónica 
Los
interferones alfa, incluido el peginterferón alfa-2a, pueden causar
o agravar trastornos neuropsiquiátricos fatales o potencialmente mortales,
autoinmunes, isquémicos e infecciosos. Los pacientes deben ser monitorizados
estrechamente con evaluaciones periódicas clínicas y de laboratorio.
La terapia debe ser retirada en pacientes con signos o síntomas de
estas condiciones severas o de su empeoramiento. En muchos, pero no todos
los casos, estos trastornos se resuelven después de interrumpir el
tratamiento con el peg-interferón alfa 2a.